周曉玉 陳霞 劉海龍

（六盤水師范學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院，貴州六盤水553001）

雜環(huán)化合物是眾多藥物、天然產(chǎn)物等功能分子的骨架結(jié)構(gòu)，在有機(jī)化學(xué)中占據(jù)重要地位。在有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中，雜環(huán)化合物相關(guān)實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目很少，不能很好地支撐教學(xué)，其中具代表性的是“Skraup 法合成8-羥基喹啉”。但是，該實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目所用試劑復(fù)雜，且反應(yīng)初始階段劇烈，限制了該項(xiàng)目在實(shí)驗(yàn)教學(xué)中的運(yùn)用。

喹啉類化合物是重要的有機(jī)合成中間體，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、感光材料和天然產(chǎn)物的合成。此外，它還可作為配體來(lái)制備金屬配合物。因此，喹啉類化合物合成方法的開(kāi)發(fā)是有機(jī)合成化學(xué)家研究的一個(gè)熱點(diǎn)。喹啉類化合物的經(jīng)典合成方法有Skraup-Doebnervon-Miller Pfitzinger 法、Combes 法、Friedel?nder 法等。其中，F(xiàn)riedel?nder法反應(yīng)體系簡(jiǎn)單、操作容易以及適用范圍廣。將Friedel?nder 法合成三取代喹啉引入本科教學(xué)，將能更好地支撐教學(xué)，并有助于拓展學(xué)生專業(yè)知識(shí)面，從而豐富學(xué)生學(xué)習(xí)的內(nèi)涵和深度，提高其專業(yè)自信。

“科教融合，育未來(lái)科學(xué)人”的戰(zhàn)略在高校創(chuàng)新人才的培養(yǎng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［1］。將科研成果轉(zhuǎn)化為教學(xué)資源是培養(yǎng)學(xué)生創(chuàng)新能力和啟迪專業(yè)思維的一種有效途徑，是實(shí)現(xiàn)科教融合的關(guān)鍵［2］。在科教融合指導(dǎo)思想下［3-9］，教學(xué)團(tuán)隊(duì)將科研成果“Friedl?nder喹啉合成”［10］轉(zhuǎn)移到實(shí)踐教學(xué)中，開(kāi)發(fā)反應(yīng)條件溫和、可實(shí)施性強(qiáng)的綜合性實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，從而豐富雜環(huán)化合物合成類實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目。此外，將核磁表征及其波譜解析納入實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目中，體現(xiàn)了有機(jī)化學(xué)、分析化學(xué)等化學(xué)學(xué)科知識(shí)的融合和交叉，對(duì)學(xué)生的綜合素質(zhì)和綜合能力提升起到重要的促進(jìn)作用。

一、實(shí)驗(yàn)部分

（一）實(shí)驗(yàn)原理

1. 2，4-二甲基-3-乙酰基喹啉的合成

用對(duì)甲苯磺酸、氯化鎂或硝酸銅作為催化劑，在乙醇溶劑中，鄰氨基苯乙酮與乙酰丙酮可反應(yīng)生成2，4-二甲基-3-乙?；?。其反應(yīng)機(jī)理是Lewis 酸或質(zhì)子酸催化羰基化合物與芳胺反應(yīng)合成亞胺A；A中的活潑亞甲基作為親核試劑與羰基加成形成中間體B；B 在催化劑和加熱作用下，脫水形成2，3，4-三取代喹啉產(chǎn)物［10］。該反應(yīng)方程式和反應(yīng)歷程如圖1所示。

圖1 合成2，4-二甲基-3-乙?；姆磻?yīng)方程式和反應(yīng)歷程

2. 2，4-二甲基-3-乙?；Y(jié)構(gòu)的核磁表征

紅外光譜可獲得化合物分子中的基團(tuán)信息，但缺乏分子骨架結(jié)構(gòu)信息。利用核磁共振是獲得有機(jī)物結(jié)構(gòu)信息的一個(gè)重要手段。核磁共振波譜是一種光譜，主要研究對(duì)象是1H 和13C，能夠提供質(zhì)子、碳骨架結(jié)構(gòu)信息［11-12］。

（二）儀器和試劑

儀器: 圓底燒瓶（50 mL、100 mL）、球形冷凝管、集熱式磁力攪拌器、量筒、溫度計(jì)、電子分析天平、薄層板、層析缸、層析柱、試管架、試管。

試劑:鄰氨基苯乙酮、乙酰丙酮、一水合對(duì)甲苯磺酸、三水合硝酸銅、一水合醋酸銅、氯化銅、溴化銅、三氯化鐵、六水合氯化鎂、甲醇、無(wú)水乙醇、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、甲苯、四氫呋喃、石油醚、乙酸乙酯、柱層析硅膠（100～200 目）、石英砂（60～80目）、脫脂棉、氘代氯仿（表1）。

表1 試劑用量

（三）反應(yīng)條件研究

綜合經(jīng)濟(jì)性、可操作性、安全性等因素，本實(shí)驗(yàn)采用價(jià)廉易得的試劑開(kāi)展實(shí)驗(yàn)反應(yīng)條件探索。

在溶劑優(yōu)化過(guò)程中，以一水合對(duì)甲苯磺酸為催化劑，對(duì)甲醇、乙醇、乙腈、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃和甲苯進(jìn)行考察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)乙醇作為溶劑時(shí)產(chǎn)物產(chǎn)率最高（表2）。此外，乙醇的低毒性，是實(shí)驗(yàn)室常用的溶劑之一，適合作為學(xué)生實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目使用。

表2 溶劑優(yōu)化

對(duì)催化劑的優(yōu)化分別嘗試了實(shí)驗(yàn)室常用的Lewis 酸和質(zhì)子酸。研究發(fā)現(xiàn)：三水合硝酸銅、六水合氯化鎂和一水合對(duì)甲苯磺酸均可順利催化反應(yīng)的發(fā)生，產(chǎn)率均大于99%（表3）。三水合硝酸銅、六水合氯化鎂和一水合對(duì)甲苯磺酸都屬于實(shí)驗(yàn)室常規(guī)試劑，可操作性和安全性也均較高。因此，學(xué)生可以自主選擇催化劑，增加實(shí)驗(yàn)的靈活性與趣味性。

表3 催化劑優(yōu)化

（四）實(shí)驗(yàn)步驟

經(jīng)反應(yīng)條件優(yōu)化、投料量的研究，最終確定了合理的實(shí)驗(yàn)操作步驟。在反應(yīng)監(jiān)測(cè)和后處理操作中，引入薄層層析色譜技術(shù)和柱層析色譜技術(shù)，加強(qiáng)訓(xùn)練學(xué)生的基礎(chǔ)操作能力。同時(shí)，增加2，4-二甲基-3-乙?；Y(jié)構(gòu)的核磁表征、譜圖解析以及重要的化學(xué)軟件MestReNova和ChemDraw的使用，豐富實(shí)驗(yàn)內(nèi)容的同時(shí)培養(yǎng)學(xué)生科學(xué)思維能力和創(chuàng)新能力，提高其綜合能力。

1.2，4-二甲基-3-乙酰基喹啉的合成

（1）在50 mL 圓底燒瓶中加入鄰氨基苯乙酮0.68 g、乙酰丙酮0.75 g、一水合對(duì)甲苯磺酸（0.19 g）或三水合硝酸銅（0.12 g）或六水合氯化鎂（0.10 g）和無(wú)水乙醇20～30 mL。組裝回流裝置，在加熱型磁力攪拌器中回流反應(yīng)4～5 h。

（2）用薄層層析色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)情況，并確定原料和產(chǎn)物的Rf值（后面以此確定柱層析條件），盡量控制反應(yīng)進(jìn)行完全。

（3）待反應(yīng)結(jié)束，撤掉加熱裝置，冷卻至室溫。

2.后處理過(guò)程

（1）將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至100 mL 圓底燒瓶中，加入硅膠（100～200 目）2.0～3.0 g 后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至干。

（2）用柱層析法分離產(chǎn)物（濕法裝柱，干法裝樣，柱層析硅膠用量15～20 g，洗脫劑為石油醚和乙酸乙酯按比例混合）。期間，用薄層層析色譜分析和判斷洗脫過(guò)程，并分批接收洗脫液。

（3）將產(chǎn)物溶液合并，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮后，真空干燥。

（4）干燥完全后，稱重，計(jì)算反應(yīng)產(chǎn)率。

3. 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征及其譜圖解析

（1）取干燥后的產(chǎn)物15～30 mg 于干燥、潔凈的核磁管中，加入約0.5 mL氘代氯仿，用1H-NMR和13C-NMR 表征。（2）利用MestReNova 軟件解析1H-NMR和13C-NMR譜圖。

（3）利用ChemDraw軟件預(yù)測(cè)2，4-二甲基-3-乙酰基喹啉的1H-NMR 和13C-NMR，并與樣品得到的譜圖進(jìn)行對(duì)照。

（五）檢測(cè)方法

（1）反應(yīng)監(jiān)測(cè)：用薄層層析色譜（與原料對(duì)照）監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)行情況，展開(kāi)劑為體積比為5∶1 的石油醚/乙酸乙酯，紫外燈下顯色（圖2）。

圖2 薄層層析色譜分析示意

（2）產(chǎn)物結(jié)構(gòu)用1H-NMR（圖3）和13C-NMR（圖4）鑒定。

圖3 2，4-二甲基-3-乙?；?H-NMR

譜圖解析：

1H-NMR（400MHz，CDCl3）δ7.92（d，J=8.4Hz，1H），7.84（dd，J=8.4，0.7Hz，1H），7.62～7.58（m，1H），7.45～7.41（m，1H），2.54（s，3H），2.49（s，3H），2.46（s，3H）.

圖4 2，4-二甲基-3-乙?；?3C-NMR

譜圖解析：

13C-NMR（126 MHz，CDCl3）δ206.6，152.5，146.8，138.6，135.6，129.7，129.1，126.3，125.9，123.6，32.6，23.5，15.2.

（3）反應(yīng)產(chǎn)率均以柱層析后的分離產(chǎn)率計(jì)算。

（六）注意事項(xiàng)

（1）鄰氨基苯乙酮為黏稠液體或半固態(tài)（與室溫有關(guān)），可用天平稱量。

（2）為確保反應(yīng)完全，乙酰丙酮需過(guò)量，一般采用1.2 當(dāng)量至1.5 當(dāng)量較適宜。

（3）快速稱取催化劑，避免長(zhǎng)時(shí)間暴露而吸水。

（4）反應(yīng)液濃縮時(shí)需盡量將溶劑完全除去，避免影響后續(xù)的柱層析分離效果。

（5）柱層析過(guò)程中需根據(jù)薄層層析結(jié)果合理選擇洗脫劑極性。

（6）使用氘代氯仿時(shí)，須在通風(fēng)櫥中戴上手套操作，使用結(jié)束應(yīng)蓋上瓶蓋。

二、“卡片填空式”設(shè)置

設(shè)置“卡片填空式”，整個(gè)實(shí)驗(yàn)流程一目了然，擺脫了低效而費(fèi)時(shí)的預(yù)習(xí)報(bào)告和實(shí)驗(yàn)報(bào)告，有助于學(xué)生進(jìn)一步掌握合理、科學(xué)的實(shí)驗(yàn)記錄方法。

（1）2，4-二甲基-3-乙?；暮铣蒧_____時(shí)：____分（時(shí)間）：將鄰氨基苯乙酮______g（0.10～5.0 g）、乙酰丙酮_____g（根據(jù)鄰氨基苯乙酮質(zhì)量確定）、催化劑______/______g（根據(jù)鄰氨基苯乙酮質(zhì)量確定）和無(wú)水乙醇______mL 置于______mL圓底燒瓶中，室溫下攪拌。

______時(shí)：____分（時(shí)間）：組裝回流裝置，在加熱型磁力攪拌器中回流______小時(shí)。______時(shí)：____分（時(shí)間）：用薄層層析色譜監(jiān)測(cè)反應(yīng)情況（原料和產(chǎn)物的Rf值分別為Rf鄰氨基苯乙酮=_____、Rf三取代喹啉=______），控制反應(yīng)進(jìn)行完全。______時(shí)：____分（時(shí)間）：反應(yīng)結(jié)束，撤掉加熱裝置，冷卻至室溫。

（2）后處理過(guò)程

______時(shí)：____分（時(shí)間）：將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至______mL 圓底燒瓶中，加入硅膠（100～200 目）______g后，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮至干。

____時(shí)：___分（時(shí)間）：用柱層析法分離產(chǎn)物（柱層析硅膠用量______g，洗脫劑分別為_(kāi)_____/_____mL；____/______mL；____/______mL）、用薄層層析色譜分析和判斷洗脫過(guò)程，并分批接收洗脫液。

______時(shí)：____分（時(shí)間）：將產(chǎn)物溶液合并，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，真空干燥。

______時(shí)：____分（時(shí)間）：產(chǎn)品為_(kāi)_____色的_____（液體、固體）。產(chǎn)品重量為_(kāi)_____g，反應(yīng)產(chǎn)率為_(kāi)_____%。

（3）產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征及譜圖解析

1H NMR（______MHz，CDCl3）:______

13C NMR（_____MHz，CDCl3）:______

（4）課后反思

實(shí)驗(yàn)總結(jié)：____________________________

收獲：項(xiàng)目改進(jìn)建議：

（5）思考題

a.稱量鄰氨基苯乙酮時(shí)，需要注意什么？

b.為確保反應(yīng)完全，過(guò)量的乙酰丙酮，用什么方法除去？

c.利用ChemDraw軟件預(yù)測(cè)2，4-二甲基-3-乙?；?H-NMR和13C-NMR與實(shí)際測(cè)得的譜圖是否一致，為什么？

學(xué)生在填卡片過(guò)程中需要主動(dòng)思考、融入創(chuàng)新、發(fā)現(xiàn)問(wèn)題和解決問(wèn)題，提高學(xué)生學(xué)習(xí)的自主性和主動(dòng)性。在實(shí)驗(yàn)中，學(xué)生可自主選擇催化劑并可自行調(diào)整試劑用量，提高教學(xué)的靈活性與趣味性，從而影響學(xué)生對(duì)專業(yè)的認(rèn)可度和忠誠(chéng)度，積極地參與到實(shí)驗(yàn)教學(xué)環(huán)節(jié)中，有效地提高教與學(xué)的質(zhì)量。

三、結(jié)語(yǔ)

有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)中雜環(huán)化合物合成類實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目相對(duì)匱乏，不能很好地支撐教學(xué)。在科教融合指導(dǎo)思想下，教學(xué)團(tuán)隊(duì)根據(jù)科研成果“Friedl?nder 喹啉合成”［10］，融入有機(jī)合成基本操作、薄層層析色譜技術(shù)、柱層析色譜技術(shù)、有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)表征和常見(jiàn)化學(xué)軟件的使用等系列內(nèi)容，開(kāi)發(fā)“Friedl?nder 法合成三取代喹啉”實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目，可作為綜合性實(shí)驗(yàn)向本科生開(kāi)放。該實(shí)驗(yàn)試劑投入量可根據(jù)具體情況調(diào)節(jié)，可實(shí)現(xiàn)半微量化或微量化操作，符合綠色化學(xué)的理念［13-14］。該項(xiàng)目符合現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)教學(xué)改革，可以在本科實(shí)驗(yàn)教學(xué)中繼續(xù)推廣。