席秀蓮

（內(nèi)蒙古興安盟人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古 興安）

0 引言

銀屑病屬于一種自身免疫性皮膚病，多累及患者遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)，且伴有發(fā)熱等全身癥狀，以男性為主要發(fā)病群體，其病理機(jī)制尚不清晰，與遺傳、內(nèi)分泌、感染、精神神經(jīng)等因素有著密切聯(lián)系，不僅具有遷延難愈的特點(diǎn)，還會增加患者殘疾和死亡的概率[1]。目前，臨床治療主要應(yīng)用抗風(fēng)濕藥、非甾體類消炎藥、糖皮質(zhì)激素等，但是患者耐受度不高。隨著生物制劑的應(yīng)用，患者產(chǎn)生的不良反應(yīng)明顯減少，取得了良好的臨床療效?，F(xiàn)就銀屑病應(yīng)用生物制劑治療效果予以綜述。

1 銀屑病的免疫發(fā)病機(jī)制

很多學(xué)者認(rèn)為銀屑病是由皮膚組織病理中浸潤的T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致，是一種免疫炎癥介導(dǎo)疾病，其病理機(jī)制是皮膚抗原提呈細(xì)胞經(jīng)過加工、處理、抗原，并與初始T淋巴細(xì)胞共同作用形成記憶-效應(yīng)T細(xì)胞，細(xì)胞經(jīng)人體循環(huán)達(dá)至皮膚，形成放大免疫級聯(lián)反應(yīng)。而放大免疫級聯(lián)反應(yīng)與細(xì)胞免疫和體液免疫有著密切聯(lián)系，由于Thl細(xì)胞能夠分泌細(xì)胞因子干擾素(interferon，IFN)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)，Th2分泌白介素(interleukin，IL)一3、4、5、6、10、13及巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colony-stimulatingfactor，GM—CSF)，從 而 致使機(jī)體產(chǎn)生銀屑病。形成的細(xì)胞因子中，IL-8能夠促進(jìn)中性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的形成和釋放，而釋放的中心性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞能夠加快新生血管形成速度和角質(zhì)細(xì)胞的繁殖[2]。白介素能夠促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞增殖，加快心血管生成，并刺激其他細(xì)胞因子生成，活化T細(xì)胞，對放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)有著明顯的促進(jìn)作用。TNF-a指標(biāo)由T淋巴細(xì)胞分泌，是一種細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)角質(zhì)形成，致使細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生細(xì)胞間粘附因子以及主要組織相容性抗原類分子，從而使角質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)角質(zhì)蛋白，出現(xiàn)細(xì)胞增殖、角化不全、表皮突延等現(xiàn)象，形成炎癥浸潤和微血管。

2 生物制劑簡介

生物制劑是一種利用生物學(xué)技術(shù)制成的生物活性制劑和免疫制劑，能夠?qū)C(jī)體內(nèi)某種蛋白分子進(jìn)行干擾或者模擬，適用于血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病的防治、診斷和治療。近年來隨著生物制劑在各種免疫性疾病的應(yīng)用，很多針對銀屑病皮損的生物制劑逐漸生成，已經(jīng)獲得批準(zhǔn)治療的銀屑病生物制劑包括2種干擾T細(xì)胞功能的生物制劑、3種抑制TNF-a的單克隆抗體、1種抑制TNF-a的可溶性受體，具體為阿法西普、依法利株單抗、英利浦單抗、阿達(dá)木單抗、法利木單抗、依那西普。其次還包括直接作用于II-23和IL-12的p40亞基的單克隆抗體、2代生物制劑、抑制IL-23和IL-12亞基的生物制劑，都已進(jìn)入臨床試驗(yàn)后期。另外優(yōu)特克和戈利木單抗分別進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)和美國藥品管理批準(zhǔn)階段，而依法株單則因患者應(yīng)用后出現(xiàn)多灶性進(jìn)展性白血病而退出市場[3]。

3 用于治療銀屑病的生物制劑

3.1 TNF-a拮抗劑

TNF-a拮抗劑能夠有效治療銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等疾病[4]。

3.2 依那西普

依那西普屬于一種TNF-a受體可溶性融合蛋白，由人免疫球蛋白G1（immunogolbulin G1，IgG1）的Fc和人P57 TNF-a組成，對TNF-b和TNF-a有著良好的抑制作用，已經(jīng)投入市場中使用。相關(guān)臨床研究表明，該藥物能夠有效治療關(guān)節(jié)病性銀屑病中重度斑塊狀尋常型銀屑病。有學(xué)者設(shè)計(jì)了一個(gè)關(guān)于生物制劑的中心雙盲臨床試驗(yàn)，通過對依那西普不同劑量治療銀屑病的臨床療效得出結(jié)論，依那西普劑量的調(diào)整會影響皮損治療效果，但是不會對關(guān)節(jié)癥狀產(chǎn)生影響[5]。

3.3 英夫利普單抗

英夫利普單抗由基因重組的人鼠嵌合和INF-a免疫蛋白亞類單克隆抗體組成，能夠通過補(bǔ)體介導(dǎo)和抗體依賴的細(xì)胞毒機(jī)制，將TNF-a清除形成新的細(xì)胞；同時(shí)也能夠通過低親和力與結(jié)合膜結(jié)合形成TNF-a，還能通過高親和力將可溶性TNF-a有效清除，從而維持生物水平的穩(wěn)定性。臨床研究表明該藥物誘導(dǎo)P53相關(guān)角質(zhì)能夠使細(xì)胞凋亡。于2006年該藥物在中國上市，藥物應(yīng)用方式為靜脈注射，注射劑量為每千克5mg，服用次數(shù)分別為在0、2、6周給藥，隨后將給藥周期調(diào)整至每八周一次。該藥物適用于依那西普藥物不耐受或者由使用禁忌的患者，也可應(yīng)用于病情發(fā)展較快的前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PsA）患者，有良好的治療效果。例如：于0、2、6周給PsA患者應(yīng)用英夫利普藥物靜脈滴注200mg能夠明顯緩解患者關(guān)節(jié)疼痛，縮小皮疹面積，且未出現(xiàn)不良反應(yīng)，臨床用藥安全性較高[6]。

3.4 阿達(dá)木單抗

阿達(dá)木單抗由抗TNF-a單克隆抗體和人重組IgGI組成，能夠與細(xì)胞表現(xiàn)的P57和P55相互作用，從而阻斷TNF-a的生物學(xué)作用，但與英利普單抗比較具有較低的免疫源性，刺激機(jī)體產(chǎn)生中和抗體的能力較弱。有學(xué)者將該藥物用于重度銀屑病治療中與英利浦單抗對照，研究結(jié)果表明，英利普單抗的治療效果明顯優(yōu)于阿達(dá)木單抗，但是阿達(dá)木單抗的治療效果與依法利珠單抗、依那西普等生物制劑比較具有明顯優(yōu)勢，且阿達(dá)木單抗的不良反應(yīng)較少，患者的依從性良好、耐受度較高。但是值得注意的是盡量不要將該藥物應(yīng)用于呼吸道感染、腫瘤患者疾病治療中。同期有學(xué)者對1例應(yīng)用阿達(dá)木單抗出現(xiàn)面部色素沉著進(jìn)行研究分析，研究表明，與阿達(dá)木單抗的免疫抑制作用有著密切聯(lián)系[7]。

3.5 戈利木單抗

戈利木單抗屬于一種TNF-a的全人源化IgGI單克隆抗體，其作用機(jī)制與阿達(dá)木單抗一致，該藥物半衰期較長，能夠達(dá)至兩周，給藥劑量為每次50mg，給藥次數(shù)為每月一次，給藥方式為皮下注射，該藥物對活動性PsA疾病有著良好的治療效果[8]。

3.6 阿法西普

阿法西普是首個(gè)應(yīng)用于中、重度銀屑病治療中的藥物，屬于一種重組融合蛋白，是APC表面的協(xié)同刺激分子白細(xì)胞功能相關(guān)抗原-3和Fe段和人IgCI，能夠結(jié)合T細(xì)胞表面CD2，并將白細(xì)胞功能相關(guān)抗原-3和CD2的相互作用阻斷，從而減少T細(xì)胞活性。有學(xué)者對該藥物治療的22例重度銀屑病患者進(jìn)行研究，所有藥物使用阿法西普后T淋巴細(xì)胞均明顯減少，且未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。另有學(xué)者對不同劑量的阿法西普進(jìn)行臨床試驗(yàn)，研究期間給患者應(yīng)用50mg阿法西普，持續(xù)治療兩次，之后維持藥物應(yīng)用劑量不便，將給藥時(shí)間調(diào)整至每周一次。發(fā)現(xiàn)患者應(yīng)用藥物后體質(zhì)量明顯增加，臨床效果不顯著。但若給其應(yīng)用阿達(dá)木單抗，肥胖患者的治療效果較差，故選擇英利浦單抗是肥胖銀屑病患者的最佳選擇。

隨著INF-a拮抗劑的廣泛應(yīng)用，III期臨床試驗(yàn)表明阿達(dá)木治療皮膚病起始反應(yīng)率明顯高于依那西普，但是低于英利浦單抗，用藥一年后，患者逐漸喪失對生物制劑的反應(yīng)，只能被迫更換其他生物制劑或者其他藥物。在進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用阿達(dá)木單抗和英利浦單抗兩種生物制劑與依那西普對照，發(fā)現(xiàn)不出現(xiàn)抗核抗體和抗雙鏈DNA抗體患者比出現(xiàn)這些抗體患者對生物制劑有更好的反應(yīng)性。其次MTX和小劑量糖皮質(zhì)激素與其他三種生物制劑治療皮損的臨床療效明顯較好。

綜上所述，生物制劑對不同程度的銀屑病有良好的治療效果，是臨床一項(xiàng)重要突破。若患者病癥較輕可給患者應(yīng)用光療和局部外用藥方法治療，若患者病癥較為嚴(yán)重，則應(yīng)給患者實(shí)施生物制劑療法，能夠減少不良反應(yīng)，提高患者耐受度，但是由于生物制劑價(jià)格較為昂貴，且遠(yuǎn)期治療效果不明確，所以仍需不斷進(jìn)行臨床探究，以期在銀屑病治療中發(fā)揮更大的作用。