曹娟 邢愚 王紅怡 簡(jiǎn)麗琳

關(guān)鍵詞：重癥肺炎;天使綜合征;多器官功能衰竭

摘要：患兒，女性，2020年2月20日出生，于2020年08月11日。因反復(fù)發(fā)熱，咳嗽診斷重癥肺炎三次入住我科治療，第二次入院確診天使綜合征，第三次因?yàn)楹粑奶E停入我科搶救，搶救成功轉(zhuǎn)其他醫(yī)院5小時(shí)后死亡。該個(gè)案報(bào)道通過(guò)該病例的發(fā)生發(fā)展來(lái)展示天使綜合征作為一種臨床兒科罕見(jiàn)的遺傳代謝病，不同于以往報(bào)道中出現(xiàn)的以神經(jīng)系統(tǒng)為主要表現(xiàn)的病例，為臨床診斷該病提供了新思路。

【中圖分類號(hào)】R563.1 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A ?【文章編號(hào)】1673-9026（2021）14--02

1.臨床資料

患兒，女性，2020年2月20日出生，于2020年08月11日因反復(fù)發(fā)熱1月余，加重5天，入住我科，院外按肺部感染、病毒性腸炎、甲狀腺功能減退癥、中度營(yíng)養(yǎng)不良、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩等住院治療，病情反復(fù)，仍有發(fā)熱。既往史無(wú)特殊。個(gè)人史：第一胎第一產(chǎn)，因胎膜早破、羊水糞染足月剖宮產(chǎn)出生，無(wú)窒息史，生后混合喂養(yǎng)，現(xiàn)會(huì)笑，抬頭不穩(wěn)，不會(huì)翻身不會(huì)坐。入院查體：體重6kg，精神尚可，面色稍蒼白，毛發(fā)稀黃，鼻梁稍低平，余無(wú)明顯特殊面容，呼吸急促，72次/分，雙肺可聞及明顯濕性啰音，心腹查體正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)明顯異常，輔助檢查：血常規(guī)WBC：10.54x109/L，L61.6%，N 26.8%， PLT 351x109/L，HB 106g/L，CRP及PCT均正常，血生化全套：基本正常，血?dú)夥治鎏崾荆旱脱跹Y，甲功能五項(xiàng)：T3 ?1.09nmol/L，T4 53.08nmol/L，F(xiàn)T3 3.06Pmol/L，F(xiàn)T4 10.36Pmol/L，四項(xiàng)均明顯降低，TSH 1.74mIU/L，升高明顯。尿便常規(guī)及呼吸道病原五項(xiàng)、支原體抗體、血沉、血培養(yǎng)、補(bǔ)體C3C4、輸血五項(xiàng)均陰性，病毒五項(xiàng)：CMV IgG112.5u/ml，余項(xiàng)陰性，免疫五項(xiàng)：免疫球蛋白IgG 26.14g/L，偏高，余項(xiàng)正常，痰培養(yǎng)第一次陰性，后面兩次培養(yǎng)均為肺炎克雷伯桿菌生長(zhǎng)，對(duì)多數(shù)青霉素類和頭孢類藥物耐藥，對(duì)美羅培南敏感，兩次培養(yǎng)耐藥菌相同，顱腦MRI結(jié)果示：腦實(shí)質(zhì)內(nèi)對(duì)稱性異常信號(hào)影;腦發(fā)育明顯落后征象，以腦皮質(zhì)為主;腦垂體內(nèi)未見(jiàn)明顯占位征象。肝膽脾和消化道彩超、甲狀腺彩超、心臟彩超均未見(jiàn)明顯異常，全胸正側(cè)位片提示雙肺彌漫性點(diǎn)片狀陰影，治療后復(fù)查好轉(zhuǎn)，入院診斷：重癥肺炎;甲狀腺功能減退癥;先天性巨細(xì)胞病毒感染;中度營(yíng)養(yǎng)不良;運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后;免疫功能低下。

該患兒入院后表現(xiàn)為典型的重癥肺炎，先后應(yīng)用美羅培南、紅霉素、氟康唑、羅氏芬、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染及西地蘭強(qiáng)心，多巴胺、酚妥拉明改善循環(huán)，呋噻米利尿，免疫球蛋白等對(duì)癥支持治療，治療過(guò)程中出現(xiàn)病情反復(fù)和加重，并發(fā)消化道梗阻表現(xiàn)，后積極抗感染及對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，此次治療時(shí)間長(zhǎng)達(dá)34天，出院時(shí)體溫仍未恢復(fù)正常，最高38.3°，仍有咳嗽，肺部仍有痰鳴音，于2020年09月14日辦理自動(dòng)出院。

出院后患兒仍有發(fā)熱及咳嗽，逐漸加重，伴有明顯喘息間隔4天后再次入住我科，按重癥肺炎、中毒性腸麻痹、腦發(fā)育不全、營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能低下進(jìn)行治療，輔助檢查凝血六項(xiàng)APTT45.6s，余項(xiàng)正常，痰培養(yǎng)示：產(chǎn)吲哚金黃桿菌感染，血常規(guī)HB 93g/L，腦脊液、G試驗(yàn)、G-6-P-D酶結(jié)果、CRP/PCT均正常，白介素-6水平40.76pg/mL，明顯升高，繼續(xù)上述治療11天，病情好轉(zhuǎn)，仍有低熱，咳嗽，肺部啰音未完全消退，考慮存在先天遺傳代謝疾病可能，于2020年10月通過(guò)高精度臨床外顯PLUS檢測(cè)報(bào)告發(fā)現(xiàn)患兒的基因組名稱：15q11q13位置上，OMIM編號(hào)為176270，HG19位置：chr15/23810930-28566579，核苷酸與氨基酸改變的>4.7Mb缺失，合子狀態(tài)是x1.相關(guān)疾病是Angelman綜合征。由此推斷患兒上述的一系列癥狀體征和該疾病相關(guān)聯(lián)。

該患兒此次出院后一直門診康復(fù)治療，期間仍有反復(fù)呼吸道感染，均處理后好轉(zhuǎn)，再次入院是三個(gè)月后2021年1月5日10：03，以突發(fā)發(fā)紺、無(wú)反應(yīng)約半小時(shí)直接抱搶救室搶救。6天前有發(fā)熱腹瀉病史。入搶救室查體：意識(shí)喪失，無(wú)反應(yīng)，呼吸1-2次/分，無(wú)脈搏，全身蒼白發(fā)紺，雙側(cè)瞳孔散大約5*5mm，光反射消失，抽泣樣呼吸，肺部可聞及多量水泡音，無(wú)心率，腹脹明顯，神經(jīng)深淺反射均消失，立即給予搶救，持續(xù)胸外按壓、復(fù)蘇氣囊加壓給氧、氣管插管、多次皮下及氣管導(dǎo)管內(nèi)注射腎上腺素、甘露醇脫水降顱壓、擴(kuò)容改善循環(huán)等治療。期間心跳有所恢復(fù)，后很快下降為0，繼續(xù)上述搶救后約于10：34心跳和微弱自主呼吸恢復(fù)。復(fù)蘇成功后在持續(xù)呼吸機(jī)機(jī)械通氣參數(shù)較高情況下，患兒血氧和心率尚能維持。多次血?dú)夥治鎏崾局囟却x性酸中毒，期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)呼吸、心率、血?dú)夥治觥⒀?、血糖、血壓有所好轉(zhuǎn)，末梢循環(huán)仍差。于15：15再次出現(xiàn)心率、血氧下降，鼻腔內(nèi)及氣管導(dǎo)管內(nèi)可見(jiàn)新鮮血液溢出，瞳孔散大固定，心音低鈍，腹脹更加明顯，腸鳴音消失。再次心肺復(fù)蘇及應(yīng)用腎上腺素，后心率血氧逐漸上升?；純翰∏槲Ｖ亟ㄗh轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院繼續(xù)搶救，轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院約5小時(shí)后宣布搶救無(wú)效死亡。死亡診斷：呼吸心跳驟停;肺出血;呼吸循環(huán)衰竭;腦疝;彌散性血管內(nèi)凝血;重度代謝性酸中毒;中毒性腦病;中毒性腸麻痹;急性腎功能衰竭;肝功能損害;消化道出血;全身炎癥反應(yīng)綜合征;電解質(zhì)紊亂（低鈉低鉀血癥）;多臟器功能衰竭;支氣管肺炎;天使綜合征。

2.討論

天使綜合征（angelman syndrome，AS）是一種較為罕見(jiàn)的嚴(yán)重神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病，多見(jiàn)于兒童，臨床上主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、孤獨(dú)內(nèi)向、智力低下、吞咽困難、語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)功能障礙、癲癇等癥狀。染色體 15q11-q13區(qū)段的 UBE3A基因異常是該病發(fā)生的主要因素[1-2]。該患兒主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的重癥肺炎、甲狀腺功能低下、發(fā)育遲緩、先天性巨細(xì)胞病毒感染、中毒性腸麻痹等，最后以呼吸循環(huán)衰竭而死亡，這和我們之前所見(jiàn)到的以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)癥狀的病例有所不同。天使綜合征的檢測(cè)目前主要依靠基因技術(shù)確診。在此次基因檢測(cè)中，對(duì)送檢者、其父親和母親同時(shí)進(jìn)行了高精度臨床外顯PLUS的檢測(cè)和分析，根據(jù)二代測(cè)序深度和SNP分析，發(fā)現(xiàn)發(fā)生在母源染色體上的 15q11q13 區(qū)間至少4.7Mb缺失變異（x1），數(shù)據(jù)顯示送檢者的父母沒(méi)有攜帶這個(gè)變異的證據(jù)，這個(gè)變異可能是新發(fā)的。這個(gè)15q11q13區(qū)域缺失涉及UBE3A、MAGEL2、GABRB3、OCA2和HERC2 等多個(gè)OMIM 基因，已經(jīng)在多個(gè)Angelman綜合征案例中被報(bào)道過(guò)，約70%的 Angelman綜合征由母源染色體15q11q13區(qū)域的新發(fā)缺失變異引起 。結(jié)合送檢者的臨床表現(xiàn)和家系分析，依據(jù)美國(guó) ACMG 變異分類指南，這個(gè)變異為“1 類-致病突變”。同時(shí)，還檢測(cè)到TRIOBP 基因的兩個(gè)雜合變異c.709C>T （p.R237W）和c.4442C>T （p.S1481F）。TRIOBP 基因編碼 TRIO-F-actin 結(jié)合蛋白，可以通過(guò)直接結(jié)合和穩(wěn)定絲狀F-actin來(lái)調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白的細(xì)胞骨架、細(xì)胞遷移和細(xì)胞收縮。相關(guān)疾病為常隱遺傳耳聾28型，為常染色體隱性遺傳，該疾病臨床表現(xiàn)主要為語(yǔ)前嚴(yán)重性感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷等[3-5]。同時(shí)測(cè)序數(shù)據(jù)顯示這兩個(gè)變異分別遺傳自送檢者的母親和父親 （均為雜合狀態(tài)）。這兩個(gè)變異均沒(méi)有在相關(guān)臨床病例中被報(bào)道過(guò)。到目前為止，這兩個(gè)變異在我們的參考人群基因數(shù)據(jù)庫(kù)中頻率較低。變異所在區(qū)域是這個(gè)蛋白質(zhì)的重要組成部分，但不同物種的氨基酸序列保守度較低，計(jì)算機(jī)輔助分析預(yù)測(cè)這個(gè)變異影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)/功能的可能性較小。綜上所述，需要進(jìn)一步結(jié)合送檢者的臨床表現(xiàn)，而該患兒沒(méi)有發(fā)現(xiàn)上述的臨床表現(xiàn)，依據(jù)美國(guó) ACMG 變異分類指南，這兩個(gè)變異暫定為“3 類-意義未明”。

2012年日本報(bào)道一例該病，患兒5個(gè)月時(shí)出現(xiàn)肌張力下降，5歲被基因診斷該病，9歲并發(fā)糖尿病，29歲時(shí)出現(xiàn)反復(fù)呼吸困難，氣促，肺部感染，抗感染和呼吸機(jī)治療有效，但反復(fù)發(fā)作，并表現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱。這個(gè)病例中出現(xiàn)呼吸困難，一方面是肺部感染，另外一方面是肥胖導(dǎo)致的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，兩種因素均導(dǎo)致缺氧，呼吸困難，甚至誘發(fā)驚厥[6]。結(jié)合本病例中患兒年齡較小，肌張力低下，呼吸肌疲勞無(wú)力，也容易引起奶汁和食物堵塞呼吸道，導(dǎo)致反復(fù)的呼吸道感染，引發(fā)反復(fù)發(fā)作的重癥肺炎，嚴(yán)重的窒息后引起死亡。因此，不排除本案中患兒突然出現(xiàn)呼吸心臟驟停和上述因素有關(guān)。

另外國(guó)外有報(bào)道3例該病患兒合并甲狀腺功能低下和癲癇發(fā)作，最少2歲，最大13歲，TSH中度升高，T3、T4呈輕度下降，并且發(fā)現(xiàn)了抗甲狀腺過(guò)氧化物酶（TPO）抗體呈現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)。本例患兒5個(gè)月時(shí)發(fā)現(xiàn)甲低，T3、T4明顯下降，TSH輕度升高，TPO陰性。該報(bào)道分析甲狀腺素降低的原因和應(yīng)用抗癲癇藥物拉莫三嗪、丙戊酸鈉和托吡酯有關(guān)，這些藥物影響甲狀腺激素的代謝從而導(dǎo)致甲低[7-8]。該患兒沒(méi)有合并癲癇，有可能是發(fā)病年齡尚小，天使綜合征的典型腦部損傷癥狀還沒(méi)有表現(xiàn)出來(lái)，而早期就出現(xiàn)甲低的癥狀，原因有待進(jìn)一步研究。

目前對(duì)于該病發(fā)生的原因文獻(xiàn)概括為五種：1.由母源性染色體的相關(guān)區(qū)段缺失或表達(dá)異常所致，大概占70%;2.由基因突變導(dǎo)致，約占5%～10%;3.由母源性染色體全部缺失，單殘留減數(shù)分裂無(wú)分離的父源性染色體（父源性單親二倍體）所致，約占2%～7%;4.由印記基因缺陷UBE3A表達(dá)障礙所致，約占3%～5%;5.由染色體重排所致，不足1%，僅有個(gè)案報(bào)道[9]。雖然該病的癥狀相似，但因染色體異常的形式不同，每型的臨床表現(xiàn)仍有很大差異[10]。該患兒屬于第一種情況，這也解釋了本例患兒病程進(jìn)展中不同于以往病例報(bào)道所出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)。 綜合分析，母源性染色體異常和突變型患兒的臨床表現(xiàn)較父源性單親二倍體和印記基因缺陷型更加嚴(yán)重;但也有部分突變型的AS患者臨床表現(xiàn)比較輕，沒(méi)有出現(xiàn)癲癇、共濟(jì)失調(diào)等癥狀，腦電圖檢查也正常[11]。這些也和本例報(bào)道的結(jié)果相符合。

對(duì)于該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前有幾種假說(shuō)：1. 代謝型谷氨酸受體假說(shuō)[12]。2. Na-K- ATP 酶假說(shuō)[13]。3.重組細(xì)胞骨架活性調(diào)節(jié)蛋白假說(shuō)[14]。4. γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體假說(shuō)[15]。這些假說(shuō)都是通過(guò)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的影響而表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀，用在這個(gè)以重癥肺炎為主要表現(xiàn)的病例身上還需要更充分的證據(jù)去證明。

針對(duì)該病的治療目前來(lái)說(shuō)沒(méi)有特效治療方法，報(bào)道有常規(guī)的非藥物和藥物治療，主要是減輕癥狀，改善預(yù)后。分子靶向治療是目前研究的熱點(diǎn)，更具有針對(duì)性和特異性，也是唯一可以治愈該病的方法，如何恢復(fù)失活的UBE3A 基因是研究的大方向[16]。但是由于該疾病的倫理性與特殊性，目前的研究大都停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，相對(duì)比較局限，離臨床實(shí)施階段仍還有很長(zhǎng)的道路去探索。

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附件：患兒圖片