摘要：冬凌草甲素（oridonin）是冬凌草中提取的活性二萜類化合物，已廣泛應(yīng)用于各種癌癥的治療。本文綜述了冬凌草素抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展，并進(jìn)一步探討其在不同腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞周期阻滯、凋亡、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥的分子機(jī)制。這可能為冬凌草素作為候選抗腫瘤藥物的未來癌癥治療提供科學(xué)依據(jù)。

關(guān)鍵詞：冬凌草甲素;抗腫瘤;作用機(jī)制

【中圖分類號】R97 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）14--01

天然產(chǎn)物的化學(xué)多樣性、生物相容性和其他分子特性使其具有作為藥物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢，在人類疾病的治療尤其是抗腫瘤治療中發(fā)揮了重要作用[1]。許多具有抗腫瘤活性的藥物例如丹參酮、青蒿素等，都來自天然產(chǎn)物，可以通過抑制細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞遷移、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和等多種機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。在天然產(chǎn)物領(lǐng)域中，冬凌草甲素（Oridonin），一種從藥用植物冬凌草（Rubescens）中分離出來的二萜類化合物，以其抗腫瘤、抗炎、抗菌其多種藥理和生理特性，吸引了越來越多的學(xué)者的關(guān)注。許多證據(jù)表明冬凌草甲素能夠抑制腫瘤細(xì)胞進(jìn)展，減輕腫瘤患者負(fù)擔(dān)以及腫瘤綜合征，可以大大提高癌癥患者的生存率[2]。

冬凌草甲素通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）、Bcl-2/Bax、NF-kB、p53/p21、MAPK、PI3K等相關(guān)信號通路，通過幾個主要的分子機(jī)制觸發(fā)自噬、抑制血管生成、阻止細(xì)胞周期進(jìn)程和促進(jìn)細(xì)胞凋亡。本文對冬凌草甲素近年來的抗腫瘤相關(guān)的研究進(jìn)行總結(jié)，對冬凌草甲素抗腫瘤分子作用機(jī)制的深入闡明和臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1.抑制腫瘤細(xì)胞增殖

Notch可以介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的通訊，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。冬凌草甲素可以直接作用于Notch信號通路，通過抑制Notch受體在乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)而發(fā)揮抑瘤作用。另外，p38 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路似乎是冬凌草甲素抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖途徑之一，細(xì)胞增殖受到各種信號或生長因子的調(diào)控，冬凌草甲素可以減少蛋白激酶Akt1/2的磷酸化，負(fù)調(diào)控PI3K/Akt信號通路，從而顯著提高PTEN的蛋白水平;冬凌草甲素依賴性地增加了p38 MAPK的磷酸化水平，從而阻斷了結(jié)腸癌細(xì)胞PTEN的磷酸化。另外證明了通過冬凌草甲素上調(diào)BMP7也是p38 MAPK的活化的途徑之一。肺癌細(xì)胞的增殖同樣受到冬凌草甲素的作用，通過冬凌草素的長期給藥，哺乳動物雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）在肺癌小鼠模型中受到抑制，mTOR的活性對于維持細(xì)胞生長和增殖至關(guān)重要，抑制mTOR可以阻止細(xì)胞增殖[3]。

2. 阻滯細(xì)胞周期

細(xì)胞生長和復(fù)制，可以分為四個階段：G1期、S期、G2期和M期。細(xì)胞周期蛋白B和cdc2 （CDKI）蛋白參與調(diào)節(jié)G2/M期的進(jìn)展。p21蛋白是CDK/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的抑制劑，因此在G1時起調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程的作用。越來越多的證據(jù)表明冬凌草素可能通過阻滯細(xì)胞周期進(jìn)展。冬凌草甲素可能通過減少Cdk1和cyclinB1蛋白的表達(dá)來阻斷G2/M期的胃癌細(xì)胞。口腔鱗癌細(xì)胞（OSCC）G2/M期也可以被冬凌草甲素所阻滯，并呈劑量依賴性，這可能與G2/M期轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白cdc25C、cdc2、cyclin B1下調(diào)以及p53和磷酸化cdc2上調(diào)有關(guān)。冬凌草甲素另外可以阻滯G2/M期的神經(jīng)母細(xì)胞瘤，Oridonin誘導(dǎo)E3泛素蛋白連接酶（Mdm2）和Mdm2-p60的產(chǎn)生可以穩(wěn)定積累P53蛋白，促進(jìn)p53介導(dǎo)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤凋亡和細(xì)胞周期阻滯[4]。

顯然，冬凌草甲素可以通過調(diào)控一系列重要的細(xì)胞周期相關(guān)蛋白如cdc2、cdc25c、細(xì)胞周期蛋白B、p53和p21來影響細(xì)胞周期進(jìn)程。Cui Q的研究中發(fā)現(xiàn)冬凌草甲素阻滯乳腺癌細(xì)胞（MCF-7）的G2/M期，但在Hsieh TC的研究中MCF-7細(xì)胞表現(xiàn)為G1/S阻滯，其具體阻滯周期還有待研究進(jìn)一步闡明。

3.誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一個高度調(diào)控的細(xì)胞死亡過程，可以導(dǎo)致DNA損傷細(xì)胞的有序和有效的清除。DNA損傷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡可以阻斷腫瘤的生長。p53通過激活促凋亡因子（如Bax）而抑制抗凋亡因子（如Bcl-2），為細(xì)胞凋亡鋪平道路。p53作為一種著名的腫瘤抑制因子，在細(xì)胞周期中具有啟動細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵功能，并具有誘導(dǎo)細(xì)胞阻滯和DNA修復(fù)的能力。p53負(fù)責(zé)冬凌草甲素的細(xì)胞毒性，冬凌草甲素可以增加了p-p53的表達(dá)，同時增加胰腺癌細(xì)胞（SW1990）細(xì)胞中的p21，p53依賴性和半胱天冬酶依賴性共同誘導(dǎo)p38 MAPK通路直接參與由冬凌草甲素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[5]。細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期阻滯往往是相輔相成的，食管癌異種移植小鼠模型中使用冬凌草甲素發(fā)現(xiàn)腫瘤生長受到抑制，冬凌草素處理可顯著抑制PI3K/Akt/mTOR和Ras/Raf信號通路，從而在食管癌細(xì)胞中誘導(dǎo)的線粒體依賴性細(xì)胞凋亡。

結(jié)論

冬凌草甲素是我國常見的天然產(chǎn)物，近年來因其廣泛的生物活性和治療多種疾病的潛力而受到越來越多的關(guān)注。其獨(dú)特的、相對安全的、顯著的抗癌藥理特征也逐漸彰顯。在開發(fā)冬凌草甲素作為抗腫瘤藥物之前，還需要進(jìn)行更嚴(yán)格、更穩(wěn)健的臨床前檢查，以確保冬凌草甲素的安全性。此外，隨著其分子機(jī)制的逐步闡明，冬凌草甲素有望成為一種從實(shí)驗(yàn)室到臨床潛在的抗腫瘤藥物。

參考文獻(xiàn)：

[1] 張婉晴與夏小婧， 冬凌草化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展. 云南化工， 2020. 47（10）： 第17-19+22頁.

[2] 許尚虞等， 冬凌草甲素抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展. 中國現(xiàn)代醫(yī)生， 2020. 58（24）： 第183-186頁.

[3] 葉興濤等， 冬凌草甲素對肝癌細(xì)胞增殖、凋亡及mTOR/P70S6K信號通路的影響. 新中醫(yī)， 2021. 53（13）： 第131-135頁.

[4] 劉暉等， 冬凌草甲素通過上調(diào)p53抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制. 實(shí)用癌癥雜志， 2021. 36（06）： 第891-894+898頁.

作者簡介：蔣凡，1994.04.28，女，江蘇省南通市，漢，湖南中醫(yī)藥大學(xué) ?本科，江蘇省南通市食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)中心 檢驗(yàn)一室 226006，初級藥師 ?職員，藥學(xué)，藥物檢驗(yàn)方法開發(fā)、藥物臨床研究。