王磊，原娜，周瑩，賈麗群，李媛麗，喬志飛，李福龍

（河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，河北 張家口 075000）

急性重癥胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）是急性兇險(xiǎn)腹部疾病的一種，以多器官衰竭和高致死率為特征[1]。其中，急性肺損傷（acute lung injury, ALI）是SAP 主要并發(fā)癥，約20%的SAP 合并ALI 會(huì)發(fā)展為系統(tǒng)性呼吸反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS），成為SAP 患者死亡的主要原因[2]。據(jù)研究，大量中心粒細(xì)胞在肺內(nèi)聚集不僅促進(jìn)反應(yīng)氧化因子（reactive oxygen species, ROS）的產(chǎn)生，而且增加促炎因子的釋放[3-4]，是造成ALI 的病理特征。如何加強(qiáng)抑制炎癥反應(yīng)引起臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。

據(jù)報(bào)道，壓力、炎癥等可干擾交感神經(jīng)（sympathetic nervous systems, SNS）和副交感神經(jīng)（parasympathetic nervous systems, PNS）的平衡，影響自主神經(jīng)系統(tǒng)（autonomic nervous system, ANS）的內(nèi)穩(wěn)態(tài)[5]。抑制SNS 過度興奮或調(diào)節(jié)PNS 興奮在調(diào)節(jié)ANS 平衡中起著關(guān)鍵作用，可改善SAP 的炎癥反應(yīng)[6]。近年來，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯（stellate ganglion block,SGB）的廣泛應(yīng)用，不僅可改善ANS 內(nèi)環(huán)境，增強(qiáng)PNS 興奮，而且可作用于膽堿能抗炎通路抑制炎癥反應(yīng)[7-8]。但其在SAP 患者肺損傷中的保護(hù)作用不太清楚。本研究通過觀察炎癥介質(zhì)的變化，探討SGB 在肺損傷中的作用，以期為臨床治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月—2018年12月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）住院的SAP 患者34 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合SAP 診斷標(biāo)準(zhǔn)（2014 版）[9]；②初次確診；③急性生理與慢性健康評分（APACHE Ⅱ）＞8 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往肺部感染，心臟、肺部、腎臟及凝血功能障礙，惡性腫瘤疾病，治療過程中出現(xiàn)皮下氣腫、肺大泡、肺氣腫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。隨機(jī)分為SGB 組和常規(guī)治療組（對照組）。SGB 組15 例，男性9 例，女性6 例；年齡29 ～67 歲，中位年齡56 歲；序貫器官衰竭評分（SOFA）：（7.33±1.11） 分；APACHE Ⅱ評分：（15.40±1.64）分；心率（HR）：（102.33±16.91）次/min；平均動(dòng)脈壓（MBP）：（59.80±11.75）mmHg。對照組19 例，男性11 例，女性8 例；年齡25 ～71 歲，中位年齡54 歲；SOFA 評分：（6.89±1.49）分；APACHE Ⅱ評分：（15.37±1.67）分；HR:（104.42±18.67） 次/min；MBP：（60.47±8.32）mmHg。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對象家屬均簽署知情同意書。

1.2 超聲引導(dǎo)下SGB

床旁超聲采用EDGE 便攜式彩色超聲診斷系統(tǒng)（美國索諾聲公司，型號：M-Turbo）。探頭方向與頸部矢狀面成45°，超聲引導(dǎo)下針尖刺到C6橫突基部，回抽無血、腦脊液或氣體后緩慢注入2%利多卡因4 ml、0.75%布比卡因1.5 ml 及生理鹽水2.5 ml，每次注射后出現(xiàn)Horner 綜合征，即上瞼下垂，瞳孔縮小，眼球內(nèi)陷及同側(cè)眼裂變小等，此時(shí)可判斷SGB 成功[10]。雙側(cè)交替進(jìn)行，1 次/d。SGB 組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上行超聲引導(dǎo)下SGB。對照組予重癥監(jiān)護(hù)，禁食、水，胃腸減壓，抑酸，抑制胰腺外分泌，補(bǔ)充有效血容量，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡，抗炎，鎮(zhèn)痛，營養(yǎng)支持等常規(guī)治療。

1.3 方法及試劑

所有研究對象入院給予呼吸機(jī)輔助呼吸，置入中心靜脈導(dǎo)管留取入院0 h（T0）、第3 天（SGB 治療后2 d，T1）、第7 天（SGB 治療后6 d，T2）和第15 天（SGB治療后14 d，T3）的血標(biāo)本，檢測白細(xì)胞（WBC）、C反應(yīng)蛋白（CRP）和炎癥介質(zhì)指標(biāo)如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）的水平。檢測治療前后肺水指數(shù)（采用B 線測量方法）、氧合指數(shù)及統(tǒng)計(jì)治療后ICU 住院時(shí)間、呼吸機(jī)拔管時(shí)間。人源性TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10 試劑盒購自美國Arigo 公司，采用全自動(dòng)酶標(biāo)儀VERSAmax（美國Molecular Devices 公司）及SOFT max PRO 4.3 LS 分析軟件，按說明書方法操作。CRP 和WBC 檢測采用Sysmex-XE5000 全自動(dòng)血液分析儀（日本希森美康Sysmex 公司）及全血快速C 反應(yīng)蛋白檢測儀（芬蘭Orion Diagnostica 公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)或重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較

治療前SGB 組與對照組性別構(gòu)成比、年齡、APACHE Ⅱ評分、SOFA 評分、HR 及平均動(dòng)脈壓MBP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后肺參數(shù)的比較

治療前SGB 組與對照組患者肺水指數(shù)和氧合指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療2 周后SGB 組的肺水指數(shù)較對照組下降（P＜0.05），氧合指數(shù)較對照組升高（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療后恢復(fù)時(shí)間的比較

治療后SGB 組的ICU 住院時(shí)間、呼吸機(jī)拔管時(shí)間較對照組縮短（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組一般資料的比較

表2 兩組治療前后肺水指數(shù)、氧合指數(shù)的比較 （±s）

表2 兩組治療前后肺水指數(shù)、氧合指數(shù)的比較 （±s）

肺水指數(shù)/（ml/kg） 氧合指數(shù)/（mmHg）治療前 治療后 治療前 治療后SGB 組 15 12.06±1.62 9.73±1.03 177.33±19.57 319.27±12.95對照組 19 12.52±2.39 11.10±2.28 172.58±18.38 296.05±14.83 t 值 0.637 2.335 0.728 2.724 P 值 0.529 0.027 0.472 0.010組別 n

表3 兩組患者治療后恢復(fù)時(shí)間的比較 （d，±s）

表3 兩組患者治療后恢復(fù)時(shí)間的比較 （d，±s）

組別 n ICU 住院時(shí)間 呼吸機(jī)拔管時(shí)間SGB 組 15 15.13±1.36 9.87±1.30對照組 19 16.63±1.71 11.42±2.29 t 值 2.776 2.490 P 值 0.009 0.019

2.4 兩組患者IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10、WBC 和CRP 的比較

兩組患者在不同時(shí)間點(diǎn)IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10、WBC 和CRP 比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①不同時(shí)間點(diǎn)的IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10、WBC 和CRP 均有差異（F=522.504、174.913、161.927、245.246、145.717、926.620，均P=0.000）；②兩組患者IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP 和IL-10有差異（F=21.087、19.024、130.313、310.927 和9.645，均P=0.000）；進(jìn)一步兩兩比較，IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP 和IL-10 在T2、T3時(shí)有差異（P＜0.05）；③兩組患者TNF-α、IL-1β、IL-10、WBC、CRP變化趨勢有差異（F=5.251、3.473、3.278、2.906 和87.023，P=0.000、0.007、0.012、0.025 和0.000），其中，TNF-α、IL-1β、CRP 的變化在T2有差異（P＜0.05），IL-10、WBC 的變化在T3有差異（P＜0.05）。見表4～9和圖1。

表4 兩組患者IL-6 的比較 （pg/ml，±s）

表4 兩組患者IL-6 的比較 （pg/ml，±s）

組別 n T0 T1 T2 T3 SGB 組 15 411.27±24.14 350.93±19.72 259.80±48.98 137.00±25.38對照組 19 400.05±19.39 380.74±47.82 296.37±29.14 154.00±17.27

表5 兩組患者TNF-α 的比較 （pg/ml，±s）

表5 兩組患者TNF-α 的比較 （pg/ml，±s）

組別 n T0 T1 T2 T3 SGB 組 15 511.53±22.77 372.00±33.81 324.73±65.32 280.00±50.83對照組 19 502.42±23.87 434.74±31.32 391.84±43.34 319.42±45.38

表6 兩組患者IL-1β 的比較 （pg/ml，±s）

表6 兩組患者IL-1β 的比較 （pg/ml，±s）

組別 n T0 T1 T2 T3 SGB 組 15 4.06±0.16 3.49±0.37 2.87±0.45 2.24±0.22對照組 19 4.02±0.17 3.74±0.23 3.45±0.36 2.66±0.35

表7 兩組患者IL-10 的比較 （pg/ml，±s）

表7 兩組患者IL-10 的比較 （pg/ml，±s）

組別 n T0 T1 T2 T3 SGB 組 15 1.33±0.11 1.58±0.17 1.84±0.15 2.28±0.19對照組 19 1.27±0.12 1.61±0.14 1.99±0.14 2.51±0.29

表8 兩組患者WBC 的比較 （×109/L，±s）

表8 兩組患者WBC 的比較 （×109/L，±s）

組別 n T0 T1 T2 T3 SGB 組 15 16.13±1.88 13.13±1.46 9.73±1.03 6.92±1.22對照組 19 16.32±1.45 13.00±1.20 11.00±1.67 8.37±1.16

表9 兩組患者CRP 的比較 （mg/L，±s）

表9 兩組患者CRP 的比較 （mg/L，±s）

組別 n T0 T1 T2 T3 SGB 組 15 87.20±4.49 74.20±7.14 52.87±3.62 17.87±2.47對照組 19 88.74±3.40 78.05±4.49 63.42±3.15 22.32±3.74

圖1 IL-6、TNF-α、IL-1β、IL-10 和WBC、CRP 的變化趨勢

3 討論

據(jù)報(bào)道，許多疾病包括炎癥、創(chuàng)傷等可誘發(fā)SNS高反應(yīng)，導(dǎo)致去甲腎上腺素和腎上腺素的持續(xù)釋放，后者引起肺血管收縮和毛細(xì)血管高滲透，減少肺表面活性物質(zhì)的作用，進(jìn)一步減緩肺動(dòng)脈的重塑和促進(jìn)肺動(dòng)脈高壓的形成[11]。另一方面，隨著肺泡損傷的擴(kuò)散，SAP 相關(guān)的ALI 的早期階段可見大量的I 型肺炎壞死細(xì)胞和感染細(xì)胞[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，SGB 的應(yīng)用可抑制交感的過度興奮，穩(wěn)定交感與副交感的平衡，減輕肺血管收縮和毛細(xì)血管外滲[13]。DONG 等[14]研究認(rèn)為肺毛細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞與肺泡上皮細(xì)胞屏障通透性增強(qiáng)，肺泡與肺間質(zhì)內(nèi)積聚大量的液體，可導(dǎo)致血管外肺水增加。而血管外肺水指數(shù)是一個(gè)定量反映ALI 造成的毛細(xì)血管損害程度的指標(biāo)[15]。本研究在入院時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的肺水指數(shù)達(dá)到12 ml/kg，說明患者肺水腫比較嚴(yán)重，提示肺毛細(xì)血管通透性增加，損傷較重，隨著治療時(shí)間的延長，肺水指數(shù)逐漸減少，肺血管通透性較前略改善，特別是加入SGB 治療的情況下，較常規(guī)對癥處理肺水指數(shù)下降更明顯，再次驗(yàn)證SGB 技術(shù)可協(xié)助減輕肺毛細(xì)血管外滲，促進(jìn)肺毛細(xì)血管損傷的恢復(fù)。原因?yàn)椋孩偌毙砸认傺渍T發(fā)的腹膜炎引起患者疼痛感，引發(fā)交感神經(jīng)興奮，誘發(fā)神經(jīng)性肺水腫；②SGB 在抑制交感神經(jīng)過度激活時(shí)，降低體內(nèi)去甲腎上腺素濃度和減輕壓力反射性敏感，改善肺循環(huán)，減輕肺水腫。隨著肺毛細(xì)胞血管的修復(fù)，氧合能力逐漸恢復(fù)，因此本研究發(fā)現(xiàn)治療后氧合指數(shù)比入院時(shí)明顯上升，SGB 協(xié)助治療后更明顯。研究認(rèn)為肺內(nèi)血管還有豐富的交感神經(jīng)纖維，在家兔ALI 時(shí)交感神經(jīng)興奮誘發(fā)肺血管收縮及肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷產(chǎn)生一氧化氮，刺激α1-去甲腎上腺素受體升高，加重血管收縮，氧合功能下降[16]。研究報(bào)道，肺水指數(shù)和氧合指數(shù)是可以作為SAP 合并ALI 預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)因子[17]，由于兩者是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過程，當(dāng)肺水指數(shù)差值＞2.3 ml/kg 時(shí)預(yù)測更準(zhǔn)確，住院時(shí)間明顯縮短[18]。本研究SGB 組患者呼吸機(jī)拔管時(shí)間短于對照組，其中SGB 組中肺水指數(shù)差值＞2.3 ml/kg，且住院時(shí)間短于對照組。說明SGB 的應(yīng)用，能通過協(xié)助減輕肺部毛細(xì)血管通透性和改善氧合狀態(tài)，促進(jìn)患者恢復(fù)。

研究發(fā)現(xiàn)，SAP 中可見大量的炎癥因子如IL-1β、IL-6 和TNF-α，這些炎癥因子繼續(xù)損傷組織引起器官障礙[19]。而SGB 技術(shù)不僅調(diào)節(jié)疼痛誘導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，而且可抑制早期的促炎因子，包括IL-1β、IL-6 和TNF-α、核因子-κB（nuclear factor-kappa B, NF-κB）等和增加抑炎因子如IL-10、IL-13 等的恢復(fù)[20]。本研究通過SGB 的協(xié)助治療，發(fā)現(xiàn)治療后1 周，作為炎癥反應(yīng)的早期指標(biāo)，SGB 組TNF-α、IL-1β 較治療前明顯下降，并優(yōu)于對照組。有研究認(rèn)為，多種機(jī)制參與炎癥損傷，包括SAP 早期分泌的胰蛋白酶原激活肽觸發(fā)的免疫細(xì)胞表面的壞死相關(guān)分子肽、JAK2/STAT3 通路的激活等[21-22]。本研究也發(fā)現(xiàn)經(jīng)過對癥處理后抑炎因子IL-10 較前升高，SGB 協(xié)助治療后升高更明顯，說明增加IL-10 的分泌可減輕肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，改善第三間隙液體量的增加，減輕通透性，促進(jìn)SAP 合并ALI 患者的恢復(fù)[23]。除炎癥指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)CRP 和WBC 可作為SAP 合并ALI 治療的監(jiān)測指標(biāo)，在治療有效的情況下，兩組患者的CRP 和WBC 均較入院前明顯下降，而SGB 協(xié)助處理后CRP 和WBC 下降更明顯，CRP 尤其明顯。提示CRP 作為急性時(shí)相蛋白，比WBC 反映感染狀態(tài)早，具有極高的敏感性[24]。但是SGB 對兩者的影響晚于對炎癥因子的作用，可能與SGB 通過神經(jīng)節(jié)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞分泌炎癥因子，使其減輕對組織的損傷，而WBC 是人體抵御細(xì)菌和病毒的先天免疫細(xì)胞，對SGB 的反應(yīng)較慢[25-26]。當(dāng)然本研究有一定的局限性，樣本量少，沒有隨訪轉(zhuǎn)出ICU 的患者和死亡情況，SGB 的確切療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，SGB 的應(yīng)用可減少TNF-α、IL-1β的釋放，增加IL-10 的分泌，促進(jìn)CRP 和WBC 的恢復(fù)，改善肺水指數(shù)和氧合指數(shù)，從而縮短SAP 合并ALI患者的呼吸機(jī)拔管時(shí)間，加速其肺感染狀態(tài)的恢復(fù)。SGB 有可能削弱急性肺損傷的炎癥反應(yīng)，而利于改善肺損傷。