岳曉玲，韓璐，張謙

[大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市婦產(chǎn)醫(yī)院（大連市婦幼保健院），遼寧 大連 116033]

子癇前期是由多種因素誘發(fā)的一種血管性疾病，其主要表現(xiàn)為妊娠20 周以后出現(xiàn)高血壓和蛋白尿，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)子癇、肝腎功能和凝血障礙等癥狀，引起胎盤早剝、多器官功能衰竭、視網(wǎng)膜剝離、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫甚至死胎等不良妊娠結(jié)局，嚴(yán)重威脅母嬰健康[1-2]，因此該病的防治任務(wù)非常艱巨。目前對(duì)于子癇前期的發(fā)病機(jī)制尚未明確，有研究認(rèn)為，氧化應(yīng)激反應(yīng)在子癇前期的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。體內(nèi)氧化應(yīng)激損傷及產(chǎn)生的高水平的氧自由基，可促進(jìn)子癇前期孕婦胎盤血管過氧化損傷或者激活局部細(xì)胞炎癥因子，導(dǎo)致胎盤血管重塑障礙及血流動(dòng)力學(xué)的紊亂，進(jìn)而加劇子癇前期病情的進(jìn)展[3-5]。

維生素A 是一種抗氧化劑，能夠保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷，如果維生素A 缺乏可導(dǎo)致體內(nèi)多組織氧應(yīng)激的發(fā)生。有研究表明，維生素A 可直接清除體內(nèi)氧化自由基，抑制細(xì)胞炎癥反應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)胎盤血管內(nèi)皮細(xì)胞，減輕子癇前期的病情[6-7]。目前國內(nèi)關(guān)于維生素A 與子癇前期的研究，主要著眼于維生素A 在子癇前期患者中的異常表達(dá)層面，尚缺乏關(guān)于維生素A 與子癇前期嚴(yán)重程度間的關(guān)系研究。對(duì)于維生素A 干預(yù)后的臨床效果研究，因?yàn)閭惱淼仍蛞彩艿街T多限制[8-9]。本研究旨在探討子癇前期孕婦妊娠中、晚期維生素A水平與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

輕度子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照謝幸主編《婦產(chǎn)科學(xué)》（第9 版）[10]。血清維生素A 水平判斷標(biāo)準(zhǔn)采用WHO 的規(guī)定[11]：維生素A ≥0.3 mg/L 為充足，＜0.3 mg/L為不足。

1.2 一般資料

選擇2017年1月—2018年9月于大連市婦幼保健院產(chǎn)科產(chǎn)檢并分娩的孕婦797 例。其中，輕度子癇前期組597 例，正常孕婦200 例為對(duì)照組?；仡櫺苑治霾⒈容^入組孕婦妊娠期（孕20 ～36 周）維生素A水平，根據(jù)維生素A 水平把輕度子癇前期組分為維生素A 充足組和維生素A 不足組。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，參加研究的孕婦及家屬簽署知情同意書。

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)確診為輕度子癇前期孕婦，初產(chǎn)、單胎妊娠，孕20 ～36 周檢測過維生素A 水平，無基礎(chǔ)疾病史，無煙酒、吸毒等不良嗜好，妊娠期未接觸有毒有害物質(zhì)。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙胎孕婦、重度子癇前期、慢性高血壓、心臟病、糖尿病、甲狀腺疾病、肝腎疾病、急慢性感染性疾病、自身免疫性疾病，孕早期嚴(yán)重嘔吐者。

1.4 實(shí)驗(yàn)方法

記錄輕度子癇前期組與對(duì)照組孕婦妊娠20～36周的維生素A 水平，子癇前期組妊娠期并發(fā)癥發(fā)生情況（包括胎膜早破、胎兒生長受限、胎盤早剝、先兆早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、羊水過少），新生兒圍生期情況（包括出生低體重兒、胎兒窘迫、新生兒窒息）。

空腹采集外周靜脈血2 ml，4 000 r/min 離心10 min 分離血清，取上清液，0 ～4℃避光貯存。血清維生素A 采用反向高效液相色譜法（RP-HPLC）測定，儀器為LC-20 高效液相色譜儀（日本島津制作所）。檢測試劑及標(biāo)準(zhǔn)品均購自美國Sigma-Aldrich 公司。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

輕度子癇前期組和對(duì)照組平均年齡、孕前體重指數(shù)（pBMI）、妊娠期檢測維生素A 平均孕周比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 維生素A 水平比較

輕度子癇前期組妊娠期維生素A 水平為（0.39±0.08）mg/L，對(duì)照組為（0.42±0.07）mg/L，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.313，P=0.021），輕度子癇前期組低于對(duì)照組。

2.3 輕度子癇前期組妊娠不良結(jié)局發(fā)生情況

輕度子癇前期組中維生素A 充足組與維生素A不足組的胎膜早破、胎兒生長受限、胎盤早剝、先兆早產(chǎn)、產(chǎn)后出血發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組羊水過少發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 輕度子癇前期組圍生兒情況

輕度子癇前期組中維生素A 充足組與維生素A不足組出生低體重兒、胎兒窘迫、新生兒窒息發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表1 輕度子癇前期組與對(duì)照組孕婦一般資料比較（±s）

表1 輕度子癇前期組與對(duì)照組孕婦一般資料比較（±s）

妊娠期期檢測維生素A 平均孕周輕度子癇前期組組別 n年齡/歲 pBMI/（kg/m2）597 28.74±3.02 24.02±4.12 28.00±1.73對(duì)照組 200 29.18±3.14 23.64±3.59 27.80±1.69 t 值 1.315 0.742 1.053 P 值 0.189 0.459 0.293

表2 不同維生素A 水平子癇前期孕婦妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率比較 例（%）

表3 不同維生素A 水平子癇前期孕婦新生兒圍生期結(jié)局比較 例（%）

3 討論

子癇前期是妊娠期特有的一種多系統(tǒng)疾病，即妊娠狀態(tài)與血壓升高同時(shí)存在，可累及到腦、心、肝、腎、血液等多個(gè)組織器官的一組特殊圍產(chǎn)期疾病。到目前為止，醫(yī)學(xué)界對(duì)該病癥的發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一定論。前期有醫(yī)學(xué)界的學(xué)者提出子癇前期發(fā)病機(jī)制的“兩階段”學(xué)說，并且得到臨床上的廣泛認(rèn)同。在該理論中，第一階段的氧化應(yīng)激反應(yīng)是不容忽視的因素[12]。子癇前期發(fā)生時(shí)，胎盤床血管痙攣，局部缺血，血管發(fā)生阻塞及內(nèi)皮粥樣硬化改變，局部免疫細(xì)胞活性增強(qiáng)，使自由基產(chǎn)生增多，自由基及脂質(zhì)過氧化物干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，使血管松弛物質(zhì)產(chǎn)生減少，血小板源性生長因子增加，血管收縮，血小板凝聚狀態(tài)也發(fā)生改變，而出現(xiàn)一系列子癇前期的表現(xiàn)[10]。

維生素A 水平與機(jī)體抗氧化能力之間有密切聯(lián)系，維生素A 的缺乏是體內(nèi)多組織氧化應(yīng)激發(fā)生的一大誘因[13]。有研究報(bào)道子癇前期患者外周血中維生素A 水平低于正常妊娠女性[14]。本研究也得出同樣結(jié)論：子癇前期孕婦妊娠期維生素A 水平均低于正常孕婦。這可能的機(jī)制是：維生素A 在機(jī)體環(huán)境不同氧分壓的條件下，會(huì)表現(xiàn)出促氧化和抗氧化的雙向作用，哺乳動(dòng)物體內(nèi)通常處于低氧分壓狀態(tài)，因此機(jī)體內(nèi)的維生素A 會(huì)發(fā)揮抗氧化作用。維生素A 的抗氧化作用是通過其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的共軛雙烯鍵來實(shí)現(xiàn)的，該鍵能夠與過氧化自由基結(jié)合，從而減少體內(nèi)游離的活性氧自由基而起到抗氧化作用。因此，維生素A 缺乏可使機(jī)體內(nèi)氧自由基的含量升高，并且氧自由基的含量會(huì)隨著維生素A 缺乏程度的加重愈加地升高。理論上推測在子癇前期患者胎盤內(nèi)，因血流低灌注造成缺氧而導(dǎo)致的大量氧自由基蓄積的狀態(tài)下，維生素A 與其結(jié)合而被消耗，所以機(jī)體內(nèi)維生素A 水平應(yīng)該處于較低的狀態(tài)。這與本研究觀察到的結(jié)果相符。

妊娠期維生素A 缺乏與胎兒生長受限、低出生體重及早產(chǎn)有關(guān)，加之子癇前期的孕婦胎盤血流失常，導(dǎo)致胎兒對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的攝取受到影響。文獻(xiàn)報(bào)道維生素A 水平不足的子癇前期孕婦胎兒生長受限發(fā)生率更高[2，15]，這與本研究結(jié)果相符。但妊娠哪個(gè)階段維生素A 缺乏對(duì)胎兒生長受限的影響更大，尚需進(jìn)一步研究。

對(duì)低體重兒的發(fā)生，劉登禮等[16]調(diào)查132 例入院新生兒，結(jié)果顯示新生兒出生時(shí)血清維生素A 水平與出生體重呈正相關(guān)。維生素A 對(duì)骨細(xì)胞的刺激生長作用已得到公認(rèn)[17]。本研究子癇前期孕婦妊娠中、晚期維生素A 水平不足，其出生低體重兒發(fā)生率較維生素A 水平正常孕婦發(fā)生率高。

早產(chǎn)最主要原因是感染和炎癥，而維生素A 是一個(gè)免疫調(diào)節(jié)劑[18-19]，可以促進(jìn)細(xì)胞免疫、增加自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量及細(xì)胞溶解活性[20]。抗菌肽通過Toll 樣受體途徑上調(diào)維生素A 受體產(chǎn)生，具有很重要的脂多糖中和作用，可以抵抗病原微生物。維生素A 缺乏則導(dǎo)致感染率的升高、刺激子宮收縮，導(dǎo)致早產(chǎn)。

維生素A 是合成凝血酶原（凝血因子Ⅱ）的重要物質(zhì)，能調(diào)節(jié)凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝內(nèi)的合成。夏兆飛等[21]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)維生素A 的缺乏可明顯延長凝血酶原時(shí)間，原因可能就是凝血因子活性下降。本研究中子癇前期孕婦在妊娠期維生素A 水平不足，其產(chǎn)后出血發(fā)生率增加。關(guān)于維生素A 對(duì)產(chǎn)婦凝血功能的影響是否具有實(shí)際意義，還需要更多研究。

綜上所述，維生素A 的缺乏與子癇前期的發(fā)生、發(fā)展及多種母嬰不良結(jié)局有關(guān)，但目前該類研究存在著樣本量不足、缺乏足夠的多中心的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持，若盲目補(bǔ)充可能涉及致畸性等倫理問題，所以仍需大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和進(jìn)一步的臨床研究，以提高子癇前期孕婦母嬰結(jié)局的安全性。