張 慧 郭素芹

新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒童少年精神科，河南新鄉(xiāng) 453002

強迫癥（obsessive-compulsive disorder，OCD）影響了1%～3%的人群，其中超過一半患者的OCD 癥狀出現(xiàn)在兒童少年時期，這些患者中超過40%的個體在成年后仍有OCD 癥狀[1-2]。目前兒童少年OCD（pediatric OCD，POCD）的臨床癥狀已基本為人所知，但其病理生理機制尚不清楚。影像學(xué)研究提示，不同年齡段OCD 患者的腦結(jié)構(gòu)和功能存在異常，這些異常參與了OCD 不同癥狀維度的形成。隨著研究腦結(jié)構(gòu)和功能的神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，與POCD 發(fā)生、發(fā)展間相關(guān)的因素逐漸被發(fā)現(xiàn)，這對尋找POCD 的生物學(xué)標(biāo)志具有重要意義。本文就POCD 患者相關(guān)腦區(qū)在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）研究方面的發(fā)現(xiàn)予以綜述，探索POCD 的神經(jīng)生物學(xué)機制。

1 皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)（cortico-striato-thalamo-cortical，CSTC）環(huán)路

CSTC 環(huán)路主要起始于前額葉，其將收集到的信息經(jīng)紋狀體反饋，傳遞到丘腦，最后返回原皮質(zhì)區(qū)。若CSTC 環(huán)路中任一腦區(qū)結(jié)構(gòu)或功能存在缺陷，將可能引起強迫行為和/或思維。CSTC 環(huán)路中的結(jié)構(gòu)和功能障礙已被證實與POCD 的神經(jīng)病理學(xué)機制有關(guān)。

額葉約占大腦半球皮質(zhì)的1/3，參與記憶、注意力、言語寫作等，涉及功能較廣泛。額葉功能障礙，尤其是眶額葉的異常，可能與認(rèn)知缺損有關(guān)，可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)反復(fù)思考和重復(fù)行為。多數(shù)研究中，大腦結(jié)構(gòu)和功能MRI 結(jié)果表明，額葉在POCD 的發(fā)病機制中起著至關(guān)重要的作用。在涉及大腦結(jié)構(gòu)的MRI 研究中發(fā)現(xiàn)，與健康組比較，POCD 患者額葉灰質(zhì)體積減少[3-4]。其中，額下回參與反應(yīng)抑制和情緒加工，并通過調(diào)節(jié)皮層下的活動來影響患者的行為選擇和執(zhí)行，一些研究者發(fā)現(xiàn)其功能異常可能導(dǎo)致強迫行為[5-6]。為了進一步檢測大腦發(fā)育和成熟的共同軌跡，通過1616 例OCD 患者和1463 名健康對照者的T1 加權(quán)MRI 掃描，進行大腦結(jié)構(gòu)協(xié)方差網(wǎng)絡(luò)的大規(guī)模調(diào)查，發(fā)現(xiàn)與健康組比較，OCD 患者相關(guān)腦區(qū)，特別是扣帶區(qū)和眶額區(qū)，發(fā)育和成熟的軌跡存在改變，可以為OCD的病理生理學(xué)機制提供線索[7]。目前關(guān)于POCD 的白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常的研究較少。在一項小樣本的彌散張量成像研究中，采用空間統(tǒng)計學(xué)對數(shù)據(jù)進行體素分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者胼胝體、雙側(cè)額枕下束等多個白質(zhì)區(qū)域的微結(jié)構(gòu)缺陷，表明POCD 可能存在潛在的髓鞘改變[8]。這與Lázaro 等[9]對63 例POCD 患者的彌散張量成像研究結(jié)果具有一致性，該研究還發(fā)現(xiàn)，與健康組比較，以“傷害”和/或“檢查”為主要癥狀的OCD 患者在胼胝體、左前扣帶回和尾狀核的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常，而以“污染”和/或“洗滌”為主要癥狀的患者在左中腦、豆?fàn)詈?、腦島存在異常，這提示POCD 患者的白質(zhì)異?？赡軙蚓唧w癥狀不同而不同，顯示了本病的臨床異質(zhì)性。此外，有功能MRI 發(fā)現(xiàn)POCD 患者殼核活動減少，額回和扣帶回的功能連接降低[5]，提示POCD患者不同腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能存在缺陷及聯(lián)系。在一項全腦網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)分析[10]中發(fā)現(xiàn)，OCD 患者有10 個處于靜息態(tài)的有效連通性網(wǎng)絡(luò)被嚴(yán)重破壞，主要與額頂皮質(zhì)、基底節(jié)和小腦有關(guān)，而異常的靜息態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)廣泛分布于大腦，提示其額葉、頂葉皮質(zhì)與基底節(jié)和小腦的信息交流中斷。

紋狀體被認(rèn)為是CSTC 環(huán)路的關(guān)鍵組成部分，紋狀體與習(xí)慣形成和目標(biāo)定向行為有關(guān)，其功能障礙可能導(dǎo)致強迫性思維、無法學(xué)習(xí)新的活動模式，繼而產(chǎn)生強迫行為[11-12]。OCD 患者的紋狀體改變，也在結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究中報道過[13-14]。在一項多模式神經(jīng)影像學(xué)研究[15]中發(fā)現(xiàn)，POCD 患者雙側(cè)尾狀核和右側(cè)殼核的灰質(zhì)體積增加。此外，在采用低頻振幅MRI 分析POCD靜息態(tài)的研究發(fā)現(xiàn)，POCD 患者紋狀體殼核區(qū)低頻振幅值降低[12]，但也有與這種發(fā)現(xiàn)不一致的研究結(jié)果[16-17]，可能歸因于病程、用藥史、分析方法、參考標(biāo)準(zhǔn)不一致等。

丘腦是皮層與皮層下核團間的重要中繼結(jié)構(gòu)，參與交互信息的處理。丘腦功能障礙可誘發(fā)強迫行為，產(chǎn)生明顯的攻擊性[18]。Jayarajan 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，POCD患者雙側(cè)丘腦前放射、雙側(cè)內(nèi)囊前肢的軸向擴散率顯著增高，先前的一項關(guān)于OCD 模型的實驗動物研究[19]也報告了丘腦的結(jié)構(gòu)異常。

綜上所述，可知CSTC 環(huán)路中各個腦區(qū)在POCD的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用。多數(shù)研究通過MRI 檢查的結(jié)果得出CSTC 環(huán)路中腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)和功能的異常，但關(guān)于這些腦區(qū)的形態(tài)學(xué)測量結(jié)果和功能方向變化具有差異性，暫不能明確POCD 患者CSTC 環(huán)路中腦區(qū)具體的變化機制。

2 頂葉

頂葉是感覺中樞的重要區(qū)域，負(fù)責(zé)處理消極情緒和數(shù)學(xué)邏輯，參與社會認(rèn)知及工作記憶。頂葉功能障礙，尤其是角回異常，可引起明顯的認(rèn)知功能障礙，影響視覺空間記憶、非言語記憶和注意/轉(zhuǎn)換功能[20]。目前關(guān)于OCD 患者頂葉異常的研究很少。采用基于體素的形態(tài)計量學(xué)對15 例POCD 患者進行研究發(fā)現(xiàn)，其耶魯布朗強迫量表總分與雙側(cè)眶額回和左側(cè)頂上葉灰質(zhì)體積呈顯著負(fù)相關(guān)，提示頂上葉可能是參與POCD 發(fā)病機制的一個重要結(jié)構(gòu)[21]。Beucke 等[22]和Gon?alves 等[23]均通過MRI 技術(shù)發(fā)現(xiàn)POCD 患者可能出現(xiàn)覆蓋額葉-頂葉-邊緣-皮質(zhì)和紋狀體的大規(guī)模腦網(wǎng)絡(luò)損傷，進一步支持了POCD 患者大腦頂葉結(jié)構(gòu)和功能異常的假說。因此，頂葉異常也可能是POCD 的發(fā)病機制之一。

3 顳葉

顳葉主要包括顳上回、顳中回、顳下回、海馬回等，參與聯(lián)想、記憶、情緒活動和復(fù)雜的認(rèn)知過程[24]。少數(shù)研究觀察到OCD 患者顳中回體積減少[25]。基因表型為內(nèi)生子型是本病臨床表型和病因?qū)W因果鏈上可量化的特征，可用于發(fā)現(xiàn)OCD。有研究觀察了OCD及POCD 患者與其未患病的兄弟姐妹所共有的神經(jīng)解剖學(xué)變化，并與健康對照組進行比較，結(jié)果顯示，OCD 及POCD 患者在尾狀核、丘腦和右側(cè)眶額皮層的相互連接區(qū)域較健康對照組有顯著的表面擴張，其未患病的兄弟姐妹也表現(xiàn)出類似的擴張，最明顯的是在雙側(cè)腹內(nèi)側(cè)尾狀核、右側(cè)丘腦枕核和右側(cè)眶額皮質(zhì)。此外，OCD 及POCD 患者與其未患病的兄弟姐妹的右側(cè)楔前葉厚度都有相似的增加，因此，眼窩前額紋狀體和腦后回路的解剖學(xué)改變有望作為OCD 臨床上的一種內(nèi)表型，用于早期發(fā)現(xiàn)OCD 或POCD[26]。

4 小腦

多數(shù)研究結(jié)果還表明，POCD 患者存在小腦結(jié)構(gòu)和功能的異常。小腦參與對運動功能的控制，其中小腦小葉Ⅵ、ⅦB 和Ⅷ及小腦齒狀核與運動皮質(zhì)區(qū)之間存在許多閉合回路，參與動作規(guī)劃和執(zhí)行。此外，小腦也支持各種語言功能，研究表明，右小腦病變可能損害兒童的語言發(fā)育[27]。Cabrera 等[28]對患有鏈球菌感染的14 例早發(fā)性POCD 患者與健康組進行比較發(fā)現(xiàn)，患有鏈球菌感染的早發(fā)性POCD 患者存在小腦灰質(zhì)體積減少。Jayarajan 等[8]也發(fā)現(xiàn)，POCD 患者小腦中腳的軸向擴散率顯著增高；右上小腦腳、右下小腦腳等部位的橈側(cè)擴散系數(shù)明顯增高，提示小腦可能存在白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變，參與POCD 的形成。早期的一項關(guān)于POCD 的研究中MRI 檢查結(jié)果表明[29]，任務(wù)轉(zhuǎn)換和干擾抑制與額葉、顳頂葉和小腦區(qū)域的激活減弱有關(guān)，并且在多數(shù)認(rèn)知形式的抑制過程中也表現(xiàn)出小腦注意網(wǎng)絡(luò)功能障礙。與此類似的是2017 年的一項研究[30]，該研究中POCD 患者主要表現(xiàn)為額葉-紋狀體、島葉、小腦區(qū)域共同的激活缺陷，進一步表明了小腦在POCD 發(fā)病機制中的重要作用。

5 結(jié)論與展望

目前已發(fā)表的文獻(xiàn)研究表明，POCD 患者大腦存在多處腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的異常。本文從這些基于神經(jīng)影像學(xué)的檢查結(jié)果研究中獲取了一定量的信息，但POCD 還有很多問題有待探究。

雖然結(jié)構(gòu)缺陷與POCD 發(fā)病機制密切相關(guān)，但與POCD 患者結(jié)構(gòu)異常相關(guān)的精確形態(tài)計量學(xué)改變?nèi)圆磺宄?。一些研究的結(jié)果存在爭議性，可能與樣本量大小、臨床癥狀不同、統(tǒng)計學(xué)方法不一致等有關(guān)。兒童少年發(fā)育的特殊性，人群對POCD 認(rèn)識的不足，以及本病不同癥狀程度存在差異，這些對研究結(jié)果均有影響。同時，隨訪存在困難，無法連續(xù)監(jiān)測患者由兒童到成年期間大腦連續(xù)的影像學(xué)變化，難以探究各腦區(qū)的結(jié)構(gòu)變化在POCD 發(fā)病機制中的具體作用，較難發(fā)現(xiàn)不同腦區(qū)異常與POCD 發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系，這些均需要進一步完善研究設(shè)計并進行深入探索。

今后臨床中可基于更具體的研究加強對POCD病理生理學(xué)機制的理解。如可減小樣本選取的異質(zhì)性，擴大樣本量；采用縱向研究方法，分析POCD 患者神經(jīng)發(fā)育過程中或治療前后腦區(qū)結(jié)構(gòu)及功能的動態(tài)變化；或采用不同影像學(xué)分析方法對異常腦區(qū)進行分析，如應(yīng)用基于種子點的分析方法，將特定腦區(qū)作為感興趣區(qū)域，檢測腦區(qū)結(jié)構(gòu)與功能改變之間的相關(guān)性，探索特定腦區(qū)的網(wǎng)絡(luò)連接；或?qū)⑻囟X區(qū)各亞區(qū)作為感興趣區(qū)域，檢測不同亞區(qū)結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)性；從而進一步探討POCD 的病理生理機制，將有助于尋找本病從早期癥狀到全面發(fā)展的轉(zhuǎn)變過程，為明確診斷提供相關(guān)的影像學(xué)指標(biāo)。此外，將POCD 與其他精神障礙患者進行腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能的比較，或聯(lián)合生化學(xué)檢驗，有助于為尋找本病的發(fā)病機制、精準(zhǔn)治療、預(yù)后判斷提供可靠證據(jù)。