楊明暉 張榮峰 夏云龍

伊布替尼(Ibrutinib)是一種新的、有效的Bruton 酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制劑[1]。2013～2017年,美國FDA 相繼批準(zhǔn)伊布替尼作為治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、Waldenstrom 巨球蛋白血癥(WM)、邊緣區(qū)淋巴瘤及慢性粒細(xì)胞白血病(MCL)的一線用藥。伊布替尼治療CLL 和MCL,可顯著延長生存期,提高患者生活質(zhì)量,且越早接受伊布替尼治療帶來的獲益越多[2－3],成為治療CLL 和MCI的明星藥物,使用伊布替尼治療過程中心律失常的發(fā)生率顯著增加,是導(dǎo)致部分患者停藥的主要原因之一[4]。尤其是以心房顫動(簡稱房顫)發(fā)生率最高,腫瘤患者中新發(fā)房顫是導(dǎo)致心力衰竭、血栓栓塞事件增加的獨(dú)立危險因素,與不良預(yù)后顯著相關(guān),應(yīng)予以重視[5]。然而伊布替尼相關(guān)性房顫的發(fā)生機(jī)制尚不明確,臨床處理策略缺乏相關(guān)經(jīng)驗與循證醫(yī)學(xué)證據(jù),是伊布替尼治療血液系統(tǒng)腫瘤的難點(diǎn)。

1 伊布替尼介導(dǎo)房顫的發(fā)生率

普通人群房顫發(fā)生率在1.5%～2%之間,隨著年齡的增加逐漸升高,＞80歲高齡人群中發(fā)病率可高達(dá)10%。筆者匯總了伊布替尼相關(guān)的16個臨床研究,共2 166名患者,平均年齡為66.4歲,隨訪18.32個月,190名患者出現(xiàn)新發(fā)房顫,發(fā)生率為8.15%,最高可達(dá)16%(表1),換算為年化發(fā)病率為5.77%,而據(jù)Framingham 研究數(shù)據(jù)顯示60～64歲普通人群房顫年化發(fā)生率僅為0.55%[22],伊布替尼相關(guān)性房顫發(fā)生率是普通人群的10倍,且高于接受其他治療方案的腫瘤患者。

2 伊布替尼介導(dǎo)房顫發(fā)生機(jī)制

伊布替尼(PCI-32765)是BTK 抑制劑,而BTK 作為TEC 激酶家族的一員,是B細(xì)胞信號通路識別/黏附的關(guān)鍵酶,其與BTK 第481號半胱氨酸共價結(jié)合抑制細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1信號通路/NF-κB/磷酸胞嘧啶鳥嘌呤介導(dǎo)的細(xì)胞增殖/腫瘤細(xì)胞遷移等多個信號通路。伊布替尼致心律失常除了抑制心臟BTK 信號通路外,其對TEC激酶家族具有同樣的抑制作用。Mc Mullen 等[23]研究發(fā)現(xiàn)BTK 和TEC在心臟組織中均高表達(dá),與竇性心律(簡稱竇律)相比,房顫條件下表達(dá)水平明顯升高(P＜0.05),提示BTK 和TEC 在房顫的發(fā)生過程中扮演了重要的角色。由BTK 和TEC 調(diào)控的信號通路中,PI3K-Akt被認(rèn)為是房顫發(fā)生病理生理過程中的關(guān)鍵信號通路,在小鼠動物實(shí)驗中降低PI3K 表達(dá),房顫易感性明顯升高,且心房增大和纖維化程度增加[24];這個研究中還觀察了行心臟外科手術(shù)患者左心耳中PI3K的表達(dá)水平,房顫患者PI3K 表達(dá)水平較竇律患者明顯降低(P＜0.05)[24]。PI3K-Akt信號通路還調(diào)控離子通道的功能,Yang等[25]研究發(fā)現(xiàn)伊布替尼抑制PI3K 后,晚鈉電流增強(qiáng),進(jìn)而延長心臟動作電位時程,早期和延遲后除極易感性增加,從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞自律性增加。Jiang 等[26]在C57BI/6小鼠研究中使用伊布替尼治療4周后,房顫發(fā)生率升高,持續(xù)時間延長,左房體積增加;Ca2＋瞬變振幅降低,肌漿網(wǎng)Ca2＋降低,自發(fā)性Ca2＋釋放增加,從而使延遲后除極增加,從而導(dǎo)致心房肌細(xì)胞自律性增加,該研究中亦發(fā)現(xiàn)RyR2磷酸化水平增加,可能與PI3K-Akt參與的離子通道磷酸化相關(guān)。我們在伊布替尼相關(guān)房顫患者中發(fā)現(xiàn)左上肺靜脈和右上肺靜脈自發(fā)早搏,且不應(yīng)期顯著縮短,從臨床電生理角度與基礎(chǔ)研究相互印證。但我們并未發(fā)現(xiàn)左房纖維化程度加重,離子通道參與的心肌自律性增加可能是該類房顫發(fā)生的始動因素,心房纖維化重構(gòu)是影響房顫維持和預(yù)后的關(guān)鍵因素。

3 伊布替尼介導(dǎo)房顫的臨床管理

抗心律失常藥物是伊布替尼相關(guān)房顫的首選或最常使用的治療方案,伊布替尼主要通過細(xì)胞色素P450 CYP3A 和CYP2D6代謝[27],是影響其療效和心臟毒性的關(guān)鍵酶,與部分抗心律失常藥物存在相互作用(表2),部分藥物在增強(qiáng)伊布替尼治療作用的同時,促心律失常作用可能同時增加,降低了抗心律失常藥物的應(yīng)用價值,在臨床中優(yōu)選β受體阻滯劑,IC類藥物等作為房顫的抗心律失常藥物。

表1 臨床研究中伊布替尼相關(guān)房顫發(fā)生率

表2 與伊布替尼存在相互作用藥物

伊布替尼相關(guān)房顫的抗凝治療面臨挑戰(zhàn),伊布替尼抑制血小板整合素αIIbβ3信號通路,導(dǎo)致不穩(wěn)定血栓形成發(fā)生率增加,且增加了出血風(fēng)險[28]。在抗凝決策中出血風(fēng)險不容忽視。部分新型口服抗凝藥與伊布替尼之間亦存在相互影響(表2),在抗凝決策中亦應(yīng)予充分考慮。

4 小結(jié)

伊布替尼相關(guān)房顫發(fā)生率高,影響伊布替尼在臨床中的應(yīng)用,其發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明,伊布替尼與多種抗心律失常藥物和抗凝藥物之間存在相互作用,對臨床管理提出挑戰(zhàn)。β受體阻滯劑可作為室率控制的一線用藥;使用新型口服抗凝藥物前應(yīng)充分評估血栓和出血風(fēng)險,并將藥物相互作用納入評估范疇,確定合適劑量。伊布替尼所致房顫的管理尚無更多試驗證據(jù)和臨床經(jīng)驗可遵循,亟須更多的基礎(chǔ)和臨床研究。