楊必安 陳嘉琪 韓雨欣 曹麗娟

摘要?目的：基于明清醫(yī)家文獻(xiàn)，明確不孕不育癥中醫(yī)常用中藥及其四氣、五味和歸經(jīng)，為臨床實(shí)踐提供經(jīng)驗(yàn)。方法：用關(guān)鍵詞對中國基本古籍庫進(jìn)行檢索，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選合格文獻(xiàn)。建立明清種子方數(shù)據(jù)庫并對原始文獻(xiàn)進(jìn)行規(guī)范化處理，整理和分析明清種子方治療類別、劑型、藥物組成、四氣、五味和歸經(jīng)，應(yīng)用軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得到明清治療不孕不育癥的用藥規(guī)律。結(jié)果：本研究共納入明清種子方劑235首，明清治療不孕不育癥文獻(xiàn)中，1）常見劑型為丸劑;2）治療類別主要為不孕;3）出現(xiàn)頻率最高的方劑為五子衍宗丸;4）使用的藥物主要是補(bǔ)虛藥，其次為清熱藥和活血化瘀藥;5）使用藥物的四氣主要為溫，五味主要為甘，歸經(jīng)主要為腎、脾、肝;6）常用藥對為白芍、當(dāng)歸;藥物組合為白芍、當(dāng)歸、川芎、熟地黃。結(jié)論：明清醫(yī)家治療不孕不育以丸藥為主，治方思路針對腎、脾、肝以甘溫補(bǔ)虛為主流，同時(shí)也兼以清熱藥和活血化瘀藥。此研究為現(xiàn)代臨床治療不孕不育提供了參考。

關(guān)鍵詞?不孕不育;文獻(xiàn);用藥規(guī)律;明清;五子衍宗丸;關(guān)聯(lián)規(guī)則;數(shù)據(jù)挖掘

Abstract?Objective：Based on the literature of doctors in Ming and Qing Dynasties，it is clear that the commonly used Chinese medicinals for infertility and its four qi，five flavors and return channels are used to provide experience for clinical practice.Methods：We used keywords to search the basic ancient books database in China，and screened qualified documents according to the inclusion and exclusion criteria.We established the Ming and Qing seed prescription database and standardized the original documents，sorted out and analyzed the Ming and Qing seed prescription treatment categories，dosage forms，drug composition，four qi，five flavors and return channels，applied software to perform statistical analysis，and obtained rule of medication for infertility in Ming and Qing dynasty.Results：This study included 235 seed prescriptions in Ming and Qing dynasties.?1）Common dosage form is pill.?2）The main treatment category was infertility.?3） The prescription with the highest frequency is Wuzi Yanzong pill.?4） The main drugs used were tonifying deficiency drugs，followed by heat-clearing drugs and Blood-activating and stasis-removing drugs.?5） The four qi of the medicines are mainly warm，the five flavors are mainly sweet，and the meridian tropism is mainly kidney，spleen and liver. 6）The commonly used medicine pairs are：Radix Paeoniae Alba，Radix Angelicae Sinensis; Rhizoma Ligustici Chuanxiong，and Radix Rehmanniae Preparata.Conclusion：In the Ming and Qing dynasties，the treatment of infertility is based on pills，and the main ideas of the prescriptions are for the kidney，spleen and liver，with the mainstay of sweetness，warming and invigorating deficiency，as well as heat-clearing medicine and blood-activating medicine.This research provides a reference for modern clinical treatment of infertility.

Keywords?Infertility; Literature; Law of medication; Ming and Qing dynasties; Wuzi Yanzong Pills; Association rules; Data mining

中圖分類號：R229;R271.14;R256.56文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.025

女性無避孕性生活至少12個(gè)月而未懷孕，稱為不孕癥，在男性稱為不育癥。不孕癥分原發(fā)性不孕和繼發(fā)性不孕兩大類，既往從未有過妊娠史，無避孕而從未妊娠者為原發(fā)不孕;既有過妊娠史，而后無避孕連續(xù)12個(gè)月未孕者，稱為繼發(fā)不孕[1]。不孕不育癥在世界范圍內(nèi)有8 000萬至1.1億患者，影響到8%～12%的育齡夫婦[2]。阻礙受孕的因素有女方、男方或男女雙方因素，據(jù)統(tǒng)計(jì)女方因素占60%，男方因素占30%，男女雙方因素占10%，總發(fā)病率10%～15%[3]。導(dǎo)致不孕癥有許多影響因素，最常見的病因?yàn)榕怕褑栴}、輸卵管疾病、子宮內(nèi)膜異位癥和男子精液問題等。

對于不孕癥的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要以對因治療為主，通常采用藥物和手術(shù)的治療方法。雖然隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)開展人工（授）精、試管嬰兒等輔助生殖手段，但成功率還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床需求。中醫(yī)治療不孕癥的歷史悠久，文獻(xiàn)資料顯示“不孕”二字首見于《周易》中漸卦“婦三歲不孕”[4]。對于不孕癥的具體論述，《素問骨空論》曰：“督脈者，……此生病從少腹上沖心，而痛不得前后，為沖病，其女子孕?！盵5]目前中醫(yī)治療不孕癥主要是采用口服中藥治療，針灸治療，以及臍療等中醫(yī)外治方法，臨床也取得了較好的效果。采用中西醫(yī)結(jié)合治療不孕癥也是現(xiàn)在臨床常用的一種治療方式。Meta分析結(jié)果表明，中醫(yī)治療腎虛型排卵障礙性不孕癥療效顯著，可明顯提高妊娠率;中醫(yī)藥對少弱精子癥治療效果同樣顯著，在提高精液量、精子密度、治愈率等指標(biāo)上不亞于西藥甚至優(yōu)于西藥，可有效提升精子數(shù)量與精子活力[6-7]。

在對不孕癥的認(rèn)識上，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)比較，中醫(yī)獨(dú)特的整體觀念和辨證論治方法，以及歷代醫(yī)家對不孕癥診治積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。在歷代醫(yī)家的臨床經(jīng)驗(yàn)文獻(xiàn)中，明清醫(yī)家不孕癥證治經(jīng)驗(yàn)尤其豐富，這些醫(yī)家對不孕癥的認(rèn)識集前人之大成，甚至出現(xiàn)了內(nèi)容詳實(shí)的婦科以及備孕專著，創(chuàng)立了很多種子處方，這些著作和學(xué)術(shù)思想對近現(xiàn)代中醫(yī)治療不孕不育參考價(jià)值非常大，因此本文針對明清醫(yī)家的這些種子處方進(jìn)行挖掘研究，尤其是對這些用藥規(guī)律的研究非常有必要，從而挖掘中醫(yī)治療不孕癥的臨床優(yōu)勢和特色，研究成果可以為現(xiàn)代臨床中醫(yī)診療不孕癥提供思路和用藥借鑒。

1?資料與方法

1.1?文獻(xiàn)來源?文獻(xiàn)選擇及方劑來源中國基本古籍庫。

1.2?檢索策略?采用“不育”“求子”“無子”“絕子”“求嗣”“無嗣”“艱嗣”“絕嗣”為關(guān)鍵詞，各關(guān)鍵詞為“或”關(guān)系，圍繞關(guān)鍵詞內(nèi)容進(jìn)行檢索，檢索出明清中醫(yī)藥文獻(xiàn)資料（包括主要醫(yī)家專著和醫(yī)案）。見表1。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）文獻(xiàn)中明確出現(xiàn)治療“不孕”“無子”“斷續(xù)”等有關(guān)于不孕不育的詞匯;2）文獻(xiàn)中附有方劑組成;3）不同醫(yī)書中同一方劑名稱且同一方劑組成者，該方劑只納入1次。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?文獻(xiàn)附方中含有2015版《中華人民共和國藥典》中未記載的藥物則不予納入。

1.5?數(shù)據(jù)庫的建立與數(shù)據(jù)的規(guī)范

1.5.1?數(shù)據(jù)庫的建立?將符合要求的條文進(jìn)行編號，并將其所在書籍名稱、篇目和治療類別、方劑名稱、劑型、藥物組成填入Microsoft excel 2013中。建立“明清種子方數(shù)據(jù)庫”。由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核及整理，并再次核實(shí)。

1.5.2?數(shù)據(jù)規(guī)范化?對藥物名稱根據(jù)全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)范教材《中藥學(xué)》（第10版）進(jìn)行規(guī)范化，根據(jù)2015版《中華人民共和國藥典》進(jìn)行補(bǔ)充規(guī)范化;同時(shí)記錄藥物的四氣、五味和歸經(jīng)。同一方劑名稱但藥物組成不同者，對方劑名稱進(jìn)行編號。

1.6?數(shù)據(jù)分析?采用Microsoft Excel 2013軟件，運(yùn)用頻數(shù)分析法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用SPSS Modeler 14.1軟件，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘潛在藥對和藥物組合。

2?結(jié)果

30本明清書籍中，共篩選出方劑252個(gè)，重復(fù)方劑只納入一次，最后納入方劑235個(gè)。

2.1?重復(fù)方劑?252個(gè)明清種子方中，方劑名稱和藥物組成完全重復(fù)的方劑10個(gè)，重復(fù)次數(shù)27次。重復(fù)次數(shù)最多的方劑為“五子衍宗丸”，重復(fù)次數(shù)為7次。10個(gè)重復(fù)方劑及其藥物組成見表2。

2.2?劑型?235個(gè)明清種子方中，明確說明劑型的方劑共有227個(gè)。對227個(gè)方劑劑型進(jìn)行分析，共有劑型7種，出現(xiàn)頻次最高的劑型為“丸劑”，占比68.88%。見表3。

2.3?治療類別?235個(gè)明清種子方中說明治療類別的方劑共有197個(gè)，治療“不孕”的方劑最多。見表4。

2.4?藥物種類?235個(gè)明清種子方中，共有中藥198種，累計(jì)頻次2 340次?！把a(bǔ)虛藥”出現(xiàn)頻次遠(yuǎn)高于其他藥物種類，共出現(xiàn)982次，占比41.97%，其中，“補(bǔ)血藥”和“補(bǔ)氣藥”出現(xiàn)頻次較高，分別為336次和300次?！扒鍩崴帯薄盎钛鏊帯背霈F(xiàn)頻次較高且相近，出現(xiàn)頻次分別為213次和205次，各占比9.10%和8.76%。見表5。

2.5?四氣?235個(gè)明清種子方中累計(jì)中藥2 340味，對2 340味中藥的四氣進(jìn)行分析，四氣為“溫”的中藥出現(xiàn)頻次最高，達(dá)1 258次，占比53.76%。其次為“平”性和“寒”性，頻次分別為529次和456次，各占比22.61%和19.49%。見表6。

2.6?五味?235個(gè)明清種子方中，中藥五味累計(jì)3 859個(gè)。對3 859個(gè)中藥的五味進(jìn)行分析，可得到五味偏甘味的頻次最高，達(dá)1 367次，頻率為35.42%。其次為偏辛味和偏苦味的藥物，分別占比26.51%和24.77%。見表7。

2.7?歸經(jīng)?235個(gè)明清種子方中，中藥歸經(jīng)累計(jì)6 506個(gè)。對6 506個(gè)中藥的歸經(jīng)進(jìn)行分析，可得到歸經(jīng)“腎”“脾”和“肝”的出現(xiàn)頻次較高且相近，分別為1 270次、1 228次、1 195次，頻率為19.52%、18.87%、18.37%。見圖1。

2.8?基于關(guān)聯(lián)規(guī)則明清種子方組方規(guī)律?基于關(guān)聯(lián)規(guī)則，設(shè)置支持度為20，置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為3。在此基礎(chǔ)上得到常用的藥對和藥物組合。前項(xiàng)為1時(shí)，關(guān)聯(lián)規(guī)則為川芎→當(dāng)歸，白芍→當(dāng)歸，白芍→川芎，川芎→白芍，香附→川芎，香附→當(dāng)歸，香附→白芍。前項(xiàng)數(shù)為2時(shí)，關(guān)聯(lián)規(guī)則為川芎、熟地黃→當(dāng)歸;白芍、熟地黃→當(dāng)歸;白芍、川芎→當(dāng)歸;白芍、熟地黃→川芎;川芎、熟地黃→川芎。前項(xiàng)數(shù)為3時(shí)，關(guān)聯(lián)規(guī)則為白芍、熟地黃、當(dāng)歸→川芎;川芎、熟地黃、當(dāng)歸→白芍。見表8。

3?討論

明清醫(yī)家種子方篩選的252個(gè)明清種子方中，重復(fù)次數(shù)最多的方劑為“五子衍宗丸”，重復(fù)次數(shù)為7次。五子衍中丸（枸杞子、菟絲子、五味子、覆盆子、車前子）作為方劑最早出現(xiàn)在明代醫(yī)家張時(shí)徹著的《攝生眾秒方》里，治療男性不育癥為歷代醫(yī)家推崇。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)五子衍宗丸作用靶點(diǎn)主要在于睪丸的生精上皮細(xì)胞，可顯著改善模型動物的生精功能[8]。這些種子方中共有劑型7種，出現(xiàn)頻次最高的劑型為“丸劑”。丸劑是中藥傳統(tǒng)劑型之一，最早見于《五十二病方》，其制備簡便，應(yīng)用廣泛[9]，“丸者，緩也，不能速去之，其用藥之舒緩而治之意也”。與煎劑、散劑等比較，丸藥在胃腸道中溶散緩慢，發(fā)揮藥效遲緩，但作用持久，故多用于慢性病的治療，尤其是用于虛損病的治療。而不孕不育癥絕大部分是慢性病，故用丸藥更有利于治療這類疾病。治療類別方面，235個(gè)明清種子方中說明治療類別的方劑共有197個(gè)，治療“不孕”的方劑最多，其次是治療不育癥的方劑，說明在明清醫(yī)家治療不孕不育以調(diào)理女性為主，正如《武之望醫(yī)學(xué)全書·求子門》云：“求子之法，莫先調(diào)經(jīng)?！盵10]又如張景岳云：“婦人所重在血，血能構(gòu)精，胎孕乃成?！盵11]

在用藥方面，正如葉天士在《葉氏女科證治》所言：“種子之方，因人而異……陰陽和而生化著?！盵12]明清醫(yī)家治療不孕不育種子方中，運(yùn)用“補(bǔ)虛藥”遠(yuǎn)高于其他藥物種類，其中，“補(bǔ)血藥”和“補(bǔ)氣藥”出現(xiàn)頻次較高，其次為清熱藥和活血化瘀藥，說明臨床不孕不育的患者以虛癥為主，且血虛和氣虛的情況較多。在用藥的氣味方面，四氣“溫”的中藥出現(xiàn)頻次最高，其次為“平”性和“寒”性;五味中偏甘味的頻次最高，其次為偏辛味和偏苦味的藥物。中藥甘溫可以補(bǔ)虛，而臨床常見的不孕不育癥以虛證為主相符合。在這些處方中，中藥歸經(jīng)方面，歸經(jīng)“腎”“脾”和“肝”的出現(xiàn)頻次較高且相近，腎藏精，正如《濟(jì)陰近編》云：“為父者，嗜欲無節(jié)，施泄太多，以致精元衰少，微陽不能射陰……蓋陽精不足，亦豈能成胎？”[13]

肝藏營血，女性以血為本《廣嗣要語》曰：“求嗣之要，在乎男精女血充滿而無病也?！盵14]營血出于中焦，脾氣健運(yùn)才可以產(chǎn)生營血。如《濟(jì)陰寶筏》云：“補(bǔ)羸女則養(yǎng)血壯脾，補(bǔ)弱男則壯脾節(jié)色?！盵15]如《廣嗣全訣》所言：“男子以調(diào)中氣，養(yǎng)心血為主……女人則理心脾，清肺腎為主?！盵16]倘若脾虛則易生痰濕，痰濕堵在沖任脈，女子也不孕，正如《丹溪心法》云：“若是肥盛婦人，稟受甚濃……經(jīng)水不調(diào)，不能成胎，謂之軀脂滿溢，閉塞子宮?！盵17]又如《婦科玉尺》提出：“痰氣盛者必肥婦也，毋論身肥，則下體過胖，子宮縮入，難以受精?！盵18]說明從中醫(yī)臟腑辨證的角度分析，不孕不育癥臨床常見病因是肝脾腎的問題，治療應(yīng)該以調(diào)理這三臟為主。

當(dāng)前項(xiàng)數(shù)為1時(shí)，在使用香附的基礎(chǔ)上使用白芍、川芎和當(dāng)歸的情況較多，在使用川芎或白芍后，再使用當(dāng)歸的情況較多;且川芎和白芍二者相互為前后項(xiàng)，可認(rèn)為川芎和白芍二者關(guān)系密切，同時(shí)使用的情況較多，可認(rèn)為川芎和白芍為常用藥對。川芎活血行氣，白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、偏益肝經(jīng)之血，川芎與白芍合用，養(yǎng)血活血。前項(xiàng)數(shù)為2或3時(shí)，關(guān)聯(lián)規(guī)則主要體現(xiàn)在當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃4種藥物間，故推測明清種子方中，常用藥物組合為當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃。當(dāng)歸補(bǔ)血活血調(diào)經(jīng)，熟地黃補(bǔ)血滋陰，益精填髓。4種藥物合用，補(bǔ)血養(yǎng)血活血，滋陰。前文中提到，明清種子方中，主要為治療不孕癥的方劑。當(dāng)歸-白芍藥對，當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃藥物組合兼從血論治，進(jìn)一步驗(yàn)證了婦人以血為本的觀點(diǎn)，提示在不孕的治療上，從血論治具有重要地位。

綜上所述，通過數(shù)據(jù)分析，明清治療不孕不育癥文獻(xiàn)中有以下特點(diǎn)：1）常見劑型為丸劑;2）治療類別主要為不孕;3）出現(xiàn)頻率最高的方劑為五子衍宗丸;4）使用的藥物主要是補(bǔ)虛藥，其次為清熱藥和活血化瘀藥;5）使用藥物的四氣主要為溫，五味主要為甘，歸經(jīng)主要為腎、脾、肝。6）常用藥對為：白芍、當(dāng)歸;藥物組合為：白芍、當(dāng)歸、川芎、熟地黃。明清醫(yī)家治療不孕不育以丸藥為主，治方思路針對腎、脾、肝以甘溫補(bǔ)虛為主流，同時(shí)也兼以清熱藥和活血化瘀藥。

正如明代醫(yī)家陶本學(xué)所言：“竊謂婦人之不孕，亦有因六淫七情之邪有傷沖任，或宿疾淹留傳遺臟腑……更當(dāng)察其男子之形虛實(shí)何如。”[19]又如《女科指掌》云：“然婦人無子者，或勞傷氣血，或月經(jīng)閉塞，或崩漏帶下，或調(diào)攝失宜，飲食不節(jié)，或風(fēng)冷結(jié)于子臟。”[20]由此可見明清醫(yī)家不孕癥證治經(jīng)驗(yàn)豐富，這些醫(yī)家對不孕癥的認(rèn)識集前人之大成，在中醫(yī)學(xué)發(fā)展中可謂承前啟后，對近現(xiàn)代中醫(yī)治療不孕不育癥影響深遠(yuǎn)。本研究針對明清醫(yī)家的著作中的種子方進(jìn)行研究，挖掘出治療不孕不育癥的用藥和證治規(guī)律，啟示后人，以便于更好地應(yīng)用前人的治療不孕不育的經(jīng)驗(yàn)于臨床實(shí)踐，從而造福于患者。

參考文獻(xiàn)

[1]謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：369.

[2]Inhorn MC.Global infertility and the globalization of new reproductive technologies：illustrations from Egypt[J].Soc Sci Med，2003，56（9）：1837-1851.

[3]張玉珍.中醫(yī)婦科學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：320.

[4]鄒學(xué)熹，佘賢武.易經(jīng)[M].成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，2008：218.

[5]黃帝內(nèi)經(jīng)素問[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：111-112.

[6]周丹，唐興榮，林漢瑜，等.中醫(yī)治療腎虛型排卵障礙性不孕癥的Meta分析[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017，37（9）：961-965.

[7]李博懌，王琦，朱斌，等.中醫(yī)藥治療男性少弱精子癥療效的Meta分析[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2018，41（10）：863-872.

[8]張樹成，賀斌，王尚明，等.五子衍宗丸和金匱腎氣丸對動物生精功能影響的比較研究[J].中國計(jì)劃生育學(xué)雜志，2009，17（7）：401-404.

[9]孫秀梅，王英姿，張兆旺，等.中藥丸劑現(xiàn)代研究概況[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，26（2）：149-154.

[10]蘇禮.武之望醫(yī)學(xué)全書[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2015：111.

[11]李志庸.張景岳醫(yī)學(xué)全書[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2015：1375.

[12]葉桂.葉氏女科證治[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2015：205.

[13]陳治.濟(jì)陰近編[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2015：35.

[14]俞橋.廣嗣要語[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2015：2.

[15]劉常棐.濟(jì)陰寶筏[M].北京：中國中醫(yī)出版社，2015：202.

[16]陳文治.廣嗣全訣[M].北京：中國中醫(yī)出版社，2015：3.

[17]田思勝.朱丹溪醫(yī)學(xué)全書[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007：210.

[18]沈金鰲.婦科玉尺[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015：10.

[19]陶本學(xué).孕育玄機(jī)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2015：21.

[20]葉桂.女科指掌[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2015：71.

（2020-01-23收稿?責(zé)任編輯：王明）