王雅欣 郭姍姍 高英杰 圖婭 崔曉蘭

摘要?目的：研究抗抑郁癥中藥新藥-參味寧郁片對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠及小鼠懸尾抑郁模型的抗抑郁作用。方法：大鼠慢性應(yīng)激模型：除正常組外，其余各組給予相應(yīng)的慢性應(yīng)激，并在造模前1 h灌胃給藥，共持續(xù)21 d。實(shí)驗(yàn)前后通過體質(zhì)量變化、糖水實(shí)驗(yàn)、自發(fā)活動(dòng)開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)測(cè)試，觀察各組大鼠相應(yīng)指標(biāo)的評(píng)分變化。采用放射免疫測(cè)定法檢測(cè)相關(guān)激素水平。小鼠懸尾抑郁模型：連續(xù)給藥7 d后用小鼠自主活動(dòng)記錄儀記錄活動(dòng)次數(shù)，再將小鼠懸尾后記錄小鼠不動(dòng)時(shí)間，探究各給藥組對(duì)小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響。結(jié)果：慢性應(yīng)激抑郁模型：在造模21 d后，與正常組比較，模型組大鼠在體質(zhì)量、糖水偏好指數(shù)、水平及垂直運(yùn)動(dòng)評(píng)分等方面均顯著降低（P<0.05），參味寧郁片低劑量組在糖水實(shí)驗(yàn)、水平及垂直運(yùn)動(dòng)評(píng)分與模型組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。此外，參味寧郁片3個(gè)劑量組均可有效降低慢性應(yīng)激模型大鼠CRF的含量，低劑量組可顯著降低模型大鼠的ACTH水平（P<0.05）。小鼠懸尾抑郁模型：各給藥組小鼠懸尾后的不動(dòng)時(shí)間與模型組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。結(jié)論：抗抑郁癥中藥新藥-參味寧郁片對(duì)慢性應(yīng)激抑郁模型及小鼠懸尾抑郁模型均具有一定的抗抑郁作用。

關(guān)鍵詞?抑郁癥;大鼠慢性應(yīng)激模型;小鼠懸尾模型;自發(fā)活動(dòng)開場(chǎng)實(shí)驗(yàn);糖水偏好;放射免疫測(cè)定;參味寧郁片

Abstract?Objective：To investigate the antidepressant effect of Shenwei Ningyu Pills，a new anti-depression Chinese medicial，on the chronic stress depression model with rat and mouse tails suspended.Methods：Chronic Stress Model in Rats：except for the normal control group，rats in other groups were given the corresponding chronic stress，and given by gavage 1 h before modeling，for a total of 21 d.The changes of each index before and after the experiment were observed through body weight change，sugar water test and open field test.The levels of related hormones were detected by radioimmunoassay.Mouse suspended tail depression model：After continuous administration for seven days，the activity times were recorded with the mouse automatic activity recorder，and then the mouse fixed time was recorded after tail suspension，to explore the effects of each administration group on the suspended tail fixed time of mice.Results：Chronic stress depression model：Twenty-one days after modeling，compared with the normal group，rats in the model group exhibited significantly reduced body weight，sucrose preference index，and horizontal and vertical motor scores （P<0.05）.Compared with the model group，the low-dose Shenwei Ningyu Pills group had significant differences in the sugar water test，horizontal and vertical movement scores （Ps<0.05）.In addition，all three dose groups of Shenwei Ningyu Pills could effectively reduce the content of CRF in chronic stress model rats，and the low dose group could significantly reduce the ACTH level in model rats （P<0.05）.Mouse suspended tail depression model：The immobility time after tail suspension in each administration group was significantly different from that in the model group （Ps<0.05）.Conclusion：Shenwei Ningyu Pills，a new anti-depression Chinese medicinal，has a certain anti-depression effect on both the chronic stress depression model and the mouse suspended tail depression model.

Keywords?Depression; Chronic Stress Model in Rats; Mouse suspended tail model; Open field experiment;Sugar water preference; Radioimmunoassay; Shenweiningyu Pills

中圖分類號(hào)：R285.5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.22.011

抑郁癥是一種臨床表現(xiàn)多樣的精神類疾病，以顯著且持續(xù)性情緒低落為主要癥狀[1]，又稱為抑郁障礙，是一種高患病率、高致殘率和高病死率的常見精神疾病[2-3]，并伴有認(rèn)知、行為和社會(huì)功能異常等，嚴(yán)重者會(huì)有自殺傾向[4]。全球有近19%的人患有抑郁癥，其中約有3億人患有重度抑郁癥[5]，重度抑郁癥將會(huì)嚴(yán)重降低患者生命質(zhì)量，帶來極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。2008年，WHO將重度抑郁癥列為全球疾病負(fù)擔(dān)的第三大原因[7]。抑郁癥也是多種疾病的并發(fā)癥之一，如產(chǎn)后抑郁癥、糖尿病抑郁綜合征、腦卒中抑郁癥等相關(guān)疾病。

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前針對(duì)抑郁癥的診斷主要以臨床表現(xiàn)為主，國(guó)內(nèi)外對(duì)于抑郁癥生物標(biāo)志物的研究主要集中于炎癥介質(zhì)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、下丘腦-垂體-腎上腺激素（HPA）軸等方面[8]，本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了中藥抗抑郁新藥-參味寧郁片能夠使慢性應(yīng)激抑郁模型大鼠及懸尾抑郁模型小鼠的行為學(xué)得到改善，并且能夠降低抑郁模型大鼠下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸中關(guān)鍵因子的含量水平，以期對(duì)中藥臨床抗抑郁研究提供更多實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1?材料與方法

1.1?材料

1.1.1?動(dòng)物?本實(shí)驗(yàn)納入成年雄性SD大鼠60只，6周齡，體質(zhì)量160～180 g;昆明種小鼠雄性60只，3～4周齡，體質(zhì)量13～15 g。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由北京維通利華公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供[合格證號(hào)：scxk（京）2002-0003]。動(dòng)物自由攝食飲水，光照控制實(shí)驗(yàn)室晝夜交替，室溫18～26 ℃，濕度（55±2）%。本實(shí)驗(yàn)獲得中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.1.2?藥物?1）受試藥物：參味寧郁片（實(shí)驗(yàn)采用壓片前的藥粉），含7.0 g生藥/g藥粉，性狀：淺棕色粉末，由中國(guó)中醫(yī)研究院中藥研究所劑型室提供，批號(hào)：030802。2）陽(yáng)性對(duì)照：百憂解，英國(guó)禮來公司產(chǎn)品，批號(hào)（98）衛(wèi)藥準(zhǔn)字J-23號(hào)。臨床適應(yīng)證：抑郁癥。劑型：膠囊。用法用量：20～40 mg/d。

1.1.3?試劑與儀器?促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素放射免疫檢測(cè)試劑盒（批號(hào)：131116）、促腎上腺皮質(zhì)激素放射免疫檢測(cè)試劑盒（批號(hào)：131118）、腎上腺皮質(zhì)激素放射免疫檢測(cè)試劑盒（批號(hào)：131119）均購(gòu)自北京華英生物技術(shù)診斷試劑公司。高速水平震蕩儀（上海中生生物科技有限公司，型號(hào)：HY-4）;生理記錄系統(tǒng)（成都儀器廠，型號(hào)：Rm6240B/C）;小鼠觀察箱（24 cm×15 cm×15 cm，自制）;小鼠懸尾平衡支架（自制）;16管放射免疫γ計(jì)數(shù)器（眾成機(jī)電技術(shù)公司，型號(hào)：DFM-96）。

1.2?方法

1.2.1?分組與模型制備?將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行適應(yīng)性喂養(yǎng)，并在實(shí)驗(yàn)前用自發(fā)活動(dòng)開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（Open-Field）對(duì)所有動(dòng)物進(jìn)行評(píng)分篩選。采用隨機(jī)數(shù)字表法將大鼠及小鼠分為正常組、模型對(duì)照組、百優(yōu)解組、參味寧郁片高劑量、中劑量組和低劑量組，每組10只。本實(shí)驗(yàn)中所有操作均遵循NIH及北京市實(shí)驗(yàn)動(dòng)物倫理委員會(huì)的規(guī)定。1）大鼠慢性應(yīng)激抑郁模型：正常組和模型組給予生理鹽水，其余各給藥組于每天實(shí)驗(yàn)前1 h按1 mL/100 g灌胃給藥，1次/d。給藥1 h后，除正常組外，其余各組給予相應(yīng)的慢性應(yīng)激。包括：高速水平震蕩45 min;強(qiáng)迫游泳（15 ℃）5 min;足底電擊3 min（36 V，時(shí)程5 s，間隔5 s/次）;夾尾（距尾根1 cm）3 min;禁水24 h;禁食24 h;溫箱5 min（45 ℃）;晝夜顛倒24 h。每天選擇1種進(jìn)行1次，連續(xù)21 d，平均每種刺激1～3次。見表1。2）小鼠懸尾抑郁模型：在“行為絕望”動(dòng)物抑郁模型中最突出的是小鼠懸尾模型。懸尾的小鼠為克服不正常的體位而掙扎活動(dòng)，但活動(dòng)一定時(shí)間后，出現(xiàn)間斷性不動(dòng)，顯示“失望”狀態(tài)，這種狀態(tài)被稱為“行為絕望”。各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物測(cè)定完自主活動(dòng)后，立即用黏膏條將小鼠尾在距尾尖2 cm粘在一側(cè)懸棒的下端，另一側(cè)懸掛砝碼，調(diào)整兩側(cè)平衡，記錄時(shí)支架的動(dòng)物端懸線穿過50 g張力換能器，用支架上的游標(biāo)使動(dòng)物端加重5 g再重新調(diào)平衡（作為前負(fù)荷），換能器連接到具有Rm6240B/C生理實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的電腦上。按該系統(tǒng)指示適應(yīng)1 min后記錄5 min的結(jié)果，將不動(dòng)時(shí)間段所包括的格數(shù)（個(gè)）換算成時(shí)間（s）。

1.2.2?給藥方法?1）劑量設(shè)計(jì)。參味寧郁片：人臨床用量為34 g生藥/（60 kg·d），即0.57 g/（kg·d），換算成小鼠用量即為3、6、12 g生藥/（kg·d），大鼠用量即為1.5、3、6 g生藥/（kg·d），均分別相當(dāng)于人臨床用量的1/2倍、等倍和2倍。百憂解：臨床人用量為40 mg/（60 kg·d），實(shí)驗(yàn)時(shí)小鼠用量為5.2 mg/（kg·d）;大鼠用量為2.6 mg/（kg·d）;均為臨床等效用藥量。2）給藥方式：小鼠按0.2 mL/10 g灌胃給藥;大鼠按1 mL/100 g灌胃給藥。

1.2.3?大鼠慢性應(yīng)激抑郁模型檢測(cè)指標(biāo)與方法

1.2.3.1?行為學(xué)觀察?1）體質(zhì)量測(cè)量：本實(shí)驗(yàn)分別于開始前1天（0 day）、第21天（21 days）對(duì)大鼠進(jìn)行體質(zhì)量監(jiān)測(cè)，比較不同時(shí)間點(diǎn)各組大鼠體質(zhì)量變化情況。2）糖水偏好實(shí)驗(yàn)：在實(shí)驗(yàn)開始前，先訓(xùn)練所有大鼠使其適應(yīng)含1%蔗糖水。分別于實(shí)驗(yàn)開始前1天、第7天、第14天和第21天進(jìn)行糖水實(shí)驗(yàn)，再計(jì)算大鼠的糖水偏好指數(shù)，比較分析各組大鼠在不同時(shí)間點(diǎn)糖水偏好指數(shù)的差異[9]。糖水偏好指數(shù)公式=（糖水消耗/總液體消耗）×100%。3）自發(fā)活動(dòng)開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)：本實(shí)驗(yàn)所用的自發(fā)活動(dòng)開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)箱為高40 cm，長(zhǎng)、寬均為80 cm的箱體，周壁、底面為黑色，底面由面積相等的25塊組成，用白線劃分。將大鼠置于敞箱底面的中心方格內(nèi)以動(dòng)物穿越底面的格數(shù)（四爪均進(jìn)入的方格方可記數(shù)）為水平運(yùn)動(dòng)得分;以后肢直立次數(shù)（兩前爪騰空或攀附墻壁）為垂直運(yùn)動(dòng)得分。每只動(dòng)物測(cè)定1次，測(cè)定時(shí)間為3 min/次。分別于實(shí)驗(yàn)開始前1天（0 day）和第21天（21 days）進(jìn)行測(cè)試，比較分析各組大鼠在不同時(shí)間點(diǎn)自發(fā)活動(dòng)開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)測(cè)試的水平穿越格數(shù)和垂直豎立次數(shù)的差異。

1.2.3.2?指標(biāo)檢測(cè)?1）取材方法：待各組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物存活期滿后，于第22天經(jīng)10%水合氯醛（0.35 mL/100 g）腹腔注射麻醉大鼠，斷頭取腦，取出下丘腦、垂體、腎上腺分別稱重。2）測(cè)定方法：通過放免法測(cè)定下丘腦中促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）、垂體中促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、腎上腺中皮質(zhì)醇（CORT）的含量。

1.2.4?小鼠懸尾抑郁模型檢測(cè)指標(biāo)與方法

行為學(xué)觀察。實(shí)驗(yàn)前1周將小鼠分籠飼養(yǎng)，室溫（20±1）℃，自由飲食。各給藥組灌胃給藥，正常及模型組給予等體積生理鹽水，1次/d，連續(xù)7 d，第7天給藥后1 h，將單只小鼠放入小鼠自主活動(dòng)記錄儀，適應(yīng)1 min后，記錄5 min內(nèi)的活動(dòng)次數(shù)，作為自主活動(dòng)的指標(biāo)，隨后立即用粘膏條將小鼠尾在距尾尖2 cm粘在一側(cè)懸棒的下端，另一側(cè)懸掛砝碼，調(diào)整兩側(cè)平衡，記錄時(shí)支架的動(dòng)物端懸線穿過50 g張力換能器，用支架上的游標(biāo)使動(dòng)物端加重5 g再重新調(diào)平衡（作為前負(fù)荷），換能器連接到具有Rm6240B/C生理實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)的電腦上。按該系統(tǒng)指示適應(yīng)1 min后記錄5 min的結(jié)果，將不動(dòng)時(shí)間段所包括的格數(shù)（個(gè)）換算成時(shí)間（s）。

1.3?統(tǒng)計(jì)學(xué)方法?采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，實(shí)驗(yàn)結(jié)果均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤（±s）表示。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，方差齊用t檢驗(yàn);方差不齊，用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?大鼠慢性應(yīng)激抑郁模型

2.1.1?行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果?;1）體質(zhì)量測(cè)量：造模前各組大鼠體質(zhì)量無顯著差異。造模21 d后，模型組體質(zhì)量顯著低于正常組（P<0.05）;參味寧郁片高、中劑量組與正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。2）糖水實(shí)驗(yàn)：正常組糖水?dāng)z入量隨時(shí)間的增加呈逐漸上升趨勢(shì);模型組的糖水?dāng)z入量從造模第7天開始，顯著低于正常組，造模21 d后仍保持在低水平狀態(tài)，與正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;參味寧郁片低劑量組的糖水?dāng)z入量隨時(shí)間的增加呈逐漸上升趨勢(shì)，與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。3）自發(fā)活動(dòng)開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)：造模前，各組大鼠自發(fā)活動(dòng)開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)的水平運(yùn)動(dòng)和垂直運(yùn)動(dòng)得分差異無統(tǒng)學(xué)意義。在造模21 d后，模型組的水平運(yùn)動(dòng)得分顯著低于正常組（P<0.05），參味寧郁片高劑量組、中劑量組的水平運(yùn)動(dòng)得分高于模型組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低劑量組的水平運(yùn)動(dòng)得分顯著高于模型組（P<0.05）。模型組自發(fā)活動(dòng)開場(chǎng)實(shí)驗(yàn)的垂直運(yùn)動(dòng)得分顯著低于正常組（P<0.05），參味寧郁片高劑量組、中劑量組的垂直運(yùn)動(dòng)得分高于模型組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，低劑量組的垂直運(yùn)動(dòng)得分顯著高于模型組（P<0.05）。見表4。

2.1.2?指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果?與正常組比較，慢性應(yīng)激模型大鼠的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）、促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及皮質(zhì)醇（CORT）均有明顯升高，且CORT與正常組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。參味寧郁片3個(gè)劑量組均可有效降低慢性應(yīng)激模型大鼠CRF的含量，與陽(yáng)性藥百憂解相比效果更好，本藥低劑量組可顯著降低模型大鼠的ACTH水平（P<0.05）。見表5。

2.2?小鼠懸尾抑郁模型?參味寧郁片各劑量組對(duì)小鼠自主活動(dòng)并無明顯影響。各給藥組小鼠在懸尾后的不動(dòng)時(shí)間與模型組比較均有明顯縮短，且與模型組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表6。

3?討論

近年來，全球范圍內(nèi)抑郁癥的患病概率持續(xù)上升，且自殺率顯著增加[10]，已經(jīng)嚴(yán)重危害到人類健康及世界經(jīng)濟(jì)的發(fā)展[11]。因此針對(duì)抑郁癥的研究從未止步，并且研發(fā)出諸多與人類抑郁癥發(fā)病機(jī)制相似的動(dòng)物抑郁癥模型[12]，只有在可靠的動(dòng)物模型上才能探索更多治療抑郁癥的特效藥。

本研究中涉及的2種動(dòng)物抑郁模型均為經(jīng)典且常見的抑郁模型。小鼠懸尾抑郁模型屬于典型的“行為絕望”模型，是由研究者Steru等[13]于1985年提出，屬于一種溫和刺激致抑郁模型。慢性應(yīng)激抑郁模型因其對(duì)動(dòng)物身體傷害較小且多種刺激方式隨機(jī)出現(xiàn)可克服動(dòng)物的適應(yīng)反應(yīng)而深受研究者們的青睞[14]，快感缺乏是抑郁癥患者的基本癥狀之一，該模型通過測(cè)量實(shí)驗(yàn)動(dòng)物消耗的糖水量來驗(yàn)證是否造模成功[15]。而抗抑郁藥可以增加該抑郁模型的糖水?dāng)z入量。

有研究證實(shí)抑郁癥的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能改變主要以下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能亢進(jìn)為主[16]，具體表現(xiàn)為：促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素水平升高、促腎上腺皮質(zhì)激素分泌增強(qiáng)、皮質(zhì)醇水平增高，晝夜分泌節(jié)律改變等[17]。HPA軸可分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（CORT）等，這些指標(biāo)的水平變化通常作為應(yīng)激程度的指標(biāo)[18]。樊蔚虹等[19]研究發(fā)現(xiàn)慢性束縛大鼠血漿中ACTH、血清CORT含量水平明顯升高，大鼠海馬損傷對(duì)HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用減弱，HPA軸功能產(chǎn)生亢進(jìn)，用藥干預(yù)后可明顯降低大鼠血漿ACTH、血清CORT水平，對(duì)HPA軸功能亢進(jìn)也具有顯著調(diào)節(jié)作用。

本研究所用藥物為中藥抗抑郁新藥-參味寧郁片，該藥在2005年作為國(guó)內(nèi)首個(gè)準(zhǔn)入臨床試驗(yàn)的治療抑郁癥的純中藥小復(fù)方制劑（6.1類）獲得CFDA臨床研究批件。臨床試驗(yàn)證實(shí)該藥對(duì)于氣陰兩虛型抑郁癥有顯著療效，且具有較好的安全性和有效性[20]。參味寧郁片還能夠顯著逆轉(zhuǎn)慢性束縛應(yīng)激誘導(dǎo)海馬中TLR4、MyD88蛋白上調(diào)表達(dá)水平，并且可對(duì)以模式識(shí)別受體TLR4信號(hào)通路介導(dǎo)的免疫炎性激活進(jìn)行廣泛調(diào)節(jié)[21]。

本實(shí)驗(yàn)采用2種經(jīng)典的抑郁癥動(dòng)物模型，證實(shí)了參味寧郁片能夠明顯改善慢性應(yīng)激模型大鼠的糖水偏好指數(shù)、水平及垂直運(yùn)動(dòng)評(píng)分，并且可有效降低該模型大鼠CRF、ACTH及CORT的含量。在小鼠懸尾抑郁模型上該藥能夠顯著縮短懸尾后的不動(dòng)時(shí)間。充分證實(shí)了抗抑郁癥中藥新藥-參味寧郁片對(duì)慢性應(yīng)激大鼠抑郁模型及小鼠懸尾抑郁模型均具有一定的治療作用，以期為今后抑郁癥的臨床研究提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)[22]。

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（2021-04-12收稿?責(zé)任編輯：王明）