趙育英 毛新峰 劉東 姚麗娣 張惠美 陸華東

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是常見與睡眠相關的呼吸障礙性疾病，是由于睡眠時上氣道阻塞或狹窄引起的呼吸暫?；虻屯?，常伴有間歇性低氧血癥、高碳酸血癥、白天嗜睡等癥狀[1]。OSAS患者早期腦組織改變常表現(xiàn)為缺血缺氧、腦白質(zhì)損傷和神經(jīng)代謝異常[2]。國外大量的神經(jīng)影像學研究提示，長期短暫缺氧易導致額葉白質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)等腦區(qū)細微結(jié)構(gòu)及功能異常，并累及軸突的完整性[3-4]。本研究采用三維動脈自旋標記（3D-ASL）、彌散張量成像（DTI）、磁共振波譜（1H-MRS）3種功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）方法，對右側(cè)額葉進行檢查，分析各項fMRI成像參數(shù)變化，選出最優(yōu)參數(shù)，并確定其診斷OSAS患者早期腦組織改變的閾值，以指導臨床上對患者進行早期干預和判斷預后。

1 對象和方法

1.1 對象 收集本院2015年12月至2019年12月首次就診經(jīng)多導睡眠儀（PGS）監(jiān)測確診的重度OSAS患者83 例，男 54 例，女 29 例，年齡 23～66（46.47±11.02）歲。主要臨床表現(xiàn)為睡眠過程中打鼾且鼾聲不規(guī)律，呼吸及睡眠節(jié)律紊亂，反復出現(xiàn)呼吸暫停與覺醒，晨起頭痛、頭暈，白天嗜睡明顯，注意力不集中，記憶力下降，不同程度抑郁和焦慮。并選取同期83例無OSAS表現(xiàn)的健康體檢者作為健康對照組；兩組均排除心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾病及精神疾病等。兩組對象年齡、性別、BMI等一般情況比較差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。經(jīng)本院倫理委員會審批同意，所有患者與志愿者均簽署知情同意書。

表1 重度OSAS組與健康對照組一般情況對照

1.2 方法

1.2.1 OSAS診斷及分級標準 根據(jù)2012年中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》的診斷標準[5]：7 h睡眠期間呼吸暫停反復發(fā)作30次以上或呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）＞5次/h，每次持續(xù)時間10 s；OSAS嚴重程度分級標準為：輕度，5 次/h＜AHI≤15 次/h；中度，15 次/h＜AHI≤30次/h；重度，AHI＞30 次/h。

1.2.2 fMRI檢查 采用GE Discovery 750 3.0T超導型MRI掃描儀，利用32通道標準頭部線圈進行掃描。（1）常規(guī) MRI掃描：采用 T1WI序列：TR=1 750 ms，TE=25 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣256×256；采用 T2WI序列：TR=6 816 ms，TE=106 ms，層厚 5 mm，層間距 1.5 mm，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣 256×256。（2）3D-ASL成像：采用3D快速自旋回波（FSE）序列，TR 4 630 ms，TE 10.5 ms。層厚 4 mm，層數(shù) 36 層，采集次數(shù)（NEX）=2，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣 128×128，標記延遲時間（posted labeling delay，PLD）1 525 ms，時間約255 s。將所采集的原始圖像傳至GE Advantage Workstation 4.6工作站，應用Function Tools處理軟件中自帶的3D-ASL后處理軟件選擇閾值后生成腦血流量偽彩圖。采用大小約20 mm2圓形感興趣區(qū)（region of interest，ROI）對右側(cè)額葉白質(zhì)、扣帶回進行腦血流量（cerebral blood flow，CBF）值測量。（3）DTI成像：采用單次激發(fā)自旋回波-回波平面序列（single-shot spin echo-echo plain imagine，SS-SE-EPI）。TR=6 000 ms，TE=78 ms，翻轉(zhuǎn)角=90°，NEX=2，矩陣 128×128，層厚5 mm，層間隔 0 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，擴散敏感梯度取20個方向，b值取0和1 000 s/mm2。將所采集的原始圖像傳至工作站，重建出FA圖和ADC圖，采用大小約20 mm2圓形ROI對選定區(qū)域進行各向異性（fractional anisotropy，F(xiàn)A）值和表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC） 值測量；（4）1H-MRS 成像：采用多體素3D-CSI技術(shù)掃描，采用點解析波譜（point resolved spectroscopy，PRESS）成像序列，成像參數(shù)為：TR 1 000 ms，TE 144 ms，層厚 5 mm，層間距 0 mm，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，矩陣 18×18，NEX=1，控制水峰的半高全寬＜10 Hz，水抑制平均為98.6%，掃描時間為328 s。將所采集的原始圖像傳至GE Advantage Workstation 4.6工作站，應用Function Tools處理軟件中自帶的MRS后處理軟件自動生成MRS圖。選取額葉白質(zhì)和扣帶回皮質(zhì)作為 ROI，選擇最小體素（1 體素=20～40 mm3）作為測量單位，獲得該區(qū)腦組織1H-MRS曲線，測量選定區(qū)域N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）和肌酸（Cr）等代謝物的絕對值，并計算NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr的比值（圖1-6，見插頁）。

圖1 三維動脈自旋標記（3D-ASL）偽彩圖

圖2 各向異性（FA）偽彩圖

圖3 表觀彌散系數(shù)（ADC）偽彩圖

圖4 雙側(cè)額葉多體素磁共振波譜（1H-MRS）掃描ROI

圖5 雙側(cè)額葉多體素磁共振波譜（1H-MRS）掃描ROI取值

圖6 各區(qū)域的N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿（Cho）、肌酸（Cr）、NAA/Cho、Cho/Cr和 NAA/Cr等參數(shù)

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。采用ROC曲線分析有統(tǒng)計學差異的fMRI參數(shù)，并計算AUC、靈敏度、特異度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 重度OSAS組與健康對照組fMRI成像參數(shù)對比重度 OSAS組右側(cè)額葉白質(zhì) CBF、FA、ADC、NAA/Cho與健康對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；重度 OSAS患者右側(cè)額葉扣帶回 CBF、ADC、NAA/Cho、Cho/Cr與健康對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表 2、3。

2.2 ROC曲線分析 選取右側(cè)額葉白質(zhì) CBF、FA、ADC、NAA/Cho，右側(cè)扣帶回 CBF、ADC、NAA/Cho、Cho/Cr作為預測腦組織改變的陽性指標。右側(cè)額葉白質(zhì)CBF、FA、ADC、NAA/Cho 的 AUC 分別為 0.865、0.863、0.826、0.993，提示NAA/Cho是診斷早期腦白質(zhì)改變的最優(yōu)參數(shù)，其最佳臨界值為1.390，靈敏度為0.967，特異度為0.967；右側(cè)額葉扣帶回CBF、ADC、NAA/Cho、Cho/Cr的 AUC 分別為 0.950、0.815、0.921、0.897，提示CBF是診斷腦灰質(zhì)改變的最優(yōu)參數(shù)，其最佳臨界值為39.63 ml/（min·100g），靈敏度為0.917，特異度為0.817。見表 4、5，圖 7-10。

3 討論

OSAS由于夜間反復出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂常導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，主要表現(xiàn)為嗜睡、疲勞感、注意力不集中、記憶力下降、認知功能障礙和精神心理問題[6]，甚至出現(xiàn)缺血性腦卒中。隨著影像技術(shù)的不斷發(fā)展，fMRI已廣泛應用于臨床，并能在腦組織形態(tài)改變之前于分子水平、代謝水平發(fā)現(xiàn)腦組織改變。3D-ASL是MRI灌注成像方式之一，能在不需要對比劑的情況下定量測量CBF，早期發(fā)現(xiàn)腦血流量的異常，可反映組織器官活性功能的重要信息[7]；DTI是目前唯一能夠在活體中無創(chuàng)顯示白質(zhì)纖維束走形方向、排列、緊密度以及髓鞘完整性的MRI成像技術(shù)，通過定量測定FA值和ADC值反映腦白質(zhì)纖維的損傷[8]，可以顯示在常規(guī)MRI無法發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)細微結(jié)構(gòu)的異常。1H-MRS是一種利用MRI現(xiàn)象和化學位移作用對特定原子核及其化合物定量分析的MRI成像技術(shù)[9]，可以無創(chuàng)性定量測定大腦中特定腦區(qū)NAA、Cho、Cr等不同代謝產(chǎn)物濃度，以反映腦組織生理及病理變化特點的一種分析方法。3種fMRI檢查各有優(yōu)勢，篩選出敏感反映腦組織改變的fMRI參數(shù)將有助臨床早期干預和有效治療。

表2 兩組對象右側(cè)額葉白質(zhì)fMRI參數(shù)的比較

表3 兩組對象右側(cè)扣帶回fMRI參數(shù)的比較

表4 右側(cè)額葉白質(zhì)CBF、FA、ADC、NAA/Cho的ROC曲線結(jié)果

表5 右側(cè)扣帶回CBF、ADC、NAA/Cho、Cho/Cr的ROC曲線結(jié)果

圖7 右側(cè)額葉白質(zhì)腦血流量（CBF）、各向異性（FA）、N-乙酰天門冬氨酸/膽堿（NAA/Cho）的ROC曲線

圖8 右側(cè)額葉表觀彌散系數(shù)（ADC）的ROC曲線

圖9 右側(cè)扣帶回腦血流量（CBF）、各向異性（FA）、N-乙酰天門冬氨酸/膽堿（NAA/Cho）的ROC曲線

圖10 右側(cè)扣帶回表現(xiàn)彌散系數(shù)（ADC）、膽堿、肌堿（Cho/Cr）的ROC曲線

文獻報道OSAS患者夜間頻繁發(fā)生缺氧-復氧交替，可增加自由基水平和炎癥反應，促進氧化應激反應，從而導致腦內(nèi)多處神經(jīng)元損傷，尤其是額葉皮質(zhì)血管內(nèi)皮細胞的損傷和神經(jīng)元的完整性[10-11]。動物實驗表明：OSAS患者反復間斷性缺氧和睡眠片段化都可單獨作用引起前額葉皮層神經(jīng)元的丟失，而前額葉皮層與記憶過程和執(zhí)行功能關系密切[12]。本研究通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，NAA/Cho是診斷右側(cè)額葉腦白質(zhì)損傷的最優(yōu)參數(shù)，其靈敏度和特異度均為0.967，高于其他3種參數(shù)。NAA/Cho的降低與NAA的降低和Cho的升高有關，主要是由于OSAS患者睡眠過程中出現(xiàn)反復低氧血癥和高碳酸血癥，導致線粒體功能障礙或神經(jīng)元的脫失，從而導致NAA減低。所產(chǎn)生的各種毒性代謝產(chǎn)物使細胞膜遭到破壞，磷脂分解增加和（或）合成減少而使Cho升高。1H-MRS作為目前唯一無創(chuàng)性研究活體組織器官代謝變化的成像技術(shù)，通過測定代謝產(chǎn)物，為腦白質(zhì)損傷的早期診斷提供了具有高靈敏度、高特異度的生物學指標[13]。

本研究通過對重度OSAS右側(cè)額葉扣帶回fMRI參數(shù)通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，CBF是診斷腦灰質(zhì)早期缺血性損傷的最優(yōu)參數(shù)，其靈敏度為0.917，特異度為0.817；其次是NAA/Cho。CBF診斷靈敏度高于NAA/Cho，但特異度低于NAA/Cho。大腦是人體代謝最旺盛的器官，也是對血氧需求最高的器官。許多腦部病變先有腦血流量的改變，所以定量研究和評價腦組織灌注異常既可以作為病變診斷、鑒別診斷的依據(jù)，同時也可作為評價臨床治療方案、療效判斷和預后的重要依據(jù)。OSAS患者存在明顯睡眠功能紊亂、低氧血癥及高碳酸血癥。有研究表明，腦功能改變與腦血流量密切相關[14]。3D-ASL技術(shù)以動脈血中的水分子作為內(nèi)源性標志物來檢測CBF，研究發(fā)現(xiàn)其灌注檢測水平與動態(tài)磁敏感灌注成像（DSC）、PET等具有很高的一致性[15-18]。文獻報道正常人腦白、灰質(zhì)血流灌注存在差異，皮質(zhì)微血管含量較多、血液流速較快，所產(chǎn)生信號較強，并且在顯示病變方面，皮質(zhì)較白質(zhì)顯示更準確[19]。Parkes等[20]利用ASL對34例健康人腦灌注進行研究發(fā)現(xiàn)，健康人腦皮質(zhì)CBF明顯高于腦白質(zhì)。當大腦發(fā)生輕微缺血時，由于皮質(zhì)基礎血流灌注較高，其血流減低較白質(zhì)更為明顯，因此能解釋3D-ASL對腦皮質(zhì)灌注減低更為敏感。3DASL可全面反映重度OSAS患者大腦血流灌注狀態(tài)，尤其對于腦皮質(zhì)，其閾值可作為診斷重度OSAS腦灌注減低陽性的指標。3D-ASL作為一種安全無創(chuàng)、無輻射的檢查技術(shù)在重度OSAS檢查中具有重要的應用價值，可作為常規(guī)序列應用于臨床工作中。

總之，fMRI成像中3D-ASL、1H-MRS技術(shù)能夠揭示大腦白質(zhì)腦血流改變與代謝異常，為早期評價腦組織改變提供新的分析方法，有助于了解腦組織病變的病理生理過程。