伊爾潘江·庫爾班 買買提·依斯熱依力 艾克拜爾·艾力

隨著人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)改變，我國肥胖癥和高尿酸血癥(hyperuricemia，

基金項目：新疆維吾爾自治區(qū)引進高層次人才天池百人計劃資助項目(201939)

作者單位：830054 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學研究生學院(伊爾潘江·庫爾班、艾克拜爾·艾力)；新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院普外微創(chuàng)研究所/微創(chuàng)、疝和腹壁外科(買買提·依斯熱依力、艾克拜爾·艾力)

通信作者:艾克拜爾·艾力，Email:1004784033@qq.com

HUA)的患病率逐年增高，且呈現(xiàn)年輕化趨勢。截至到2014年，全球成年人當中，肥胖人群在男女中的比例分別為15%、11%，并且預計2030年前全球肥胖人群總數(shù)將上升至5.73億[1]。近年來,我國肥胖患病率亦逐漸上升，目前已超過29%[2]。肥胖及其導致的2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、脂肪肝、多囊卵巢綜合征等疾病對人們的身心健康和生活質(zhì)量產(chǎn)生了嚴重的影響[3]。HUA是指尿酸(uric acid,UA)產(chǎn)生增多或排泄減少引起的以血清尿酸(serum uric acid，SUA)水平升高為主的代謝性疾病。HUA的診斷標準為：在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，男性血清尿酸≥420 μmol/L，女性血清尿酸≥360 μmol/L[4]。流行病學調(diào)查顯示，我國HUA的患病率為8.4%，其中男性9.2%～10.6%，女性6.5%～7.5%，并且其有逐年上升的趨勢[5]。肥胖癥往往合并血尿酸水平增高，肥胖人群中HUA的發(fā)病率更高[6]。減重手術因其長期有效的減重、對代謝綜合征的療效,以及對肥胖病人生活質(zhì)量的改善等優(yōu)勢,越來越受到歡迎。

一、.肥胖與HUA互為因果

1.肥胖病人尿酸的合成增加：有研究發(fā)現(xiàn)，肥胖癥是HUA獨立的危險因素[7]。肥胖體質(zhì)攝入的熱量過多，從而為嘌呤合成提供足夠的能量，導致尿酸合成增加[7]；肥胖病人內(nèi)臟脂肪面積相對較大，而內(nèi)臟脂肪具有較強的脂肪生成及脂解作用，內(nèi)臟脂肪過多的累積使流入門脈系統(tǒng)和肝臟的游離脂肪酸含量增加，進而刺激脂肪酸合成，伴隨氧化型輔酶Ⅱ-還原型輔酶Ⅱ(NADP-NADPH)介導的5-磷酸核糖向磷酸核糖焦磷酸(PRPP)進行的從頭合成途徑功能亢進，促使尿酸的產(chǎn)生增加[8]。

2.肥胖人群尿酸排泄減少：胰島素抵抗是腎臟血尿酸排泄減少的主要原因之一。有研究表明，肥胖癥可導致胰島素抵抗，胰島素抵抗會提高腎臟近曲小管細胞表面的Na+-H+泵活性，進而增強尿液的重吸收作用，并且同時可導致水鈉潴留和尿液酸化[9]。尿液酸化可通過尿酸-陰離子交換體將更多的有機酸陰離子轉(zhuǎn)運至腎小管，同時再將尿酸轉(zhuǎn)運回腎小管上皮細胞，從而提高尿酸重吸收水平、降低排泄。除此之外，也有研究者提出：內(nèi)臟脂肪成分具有代謝活性,它調(diào)節(jié)許多脂肪細胞因子,如瘦素和脂聯(lián)素等,這些細胞因子與胰島素抵抗水平密切相關[10]。而胰島素抵抗或高胰島素血癥會增加腎小管對UA和鈉的再吸收,從而減少尿中 UA 的排泄、導致HUA的發(fā)生[11-12]。

圖1 肥胖與高尿酸血癥之間的相互作用機制

3.尿酸可直接作用于脂肪細胞，從而引起脂肪細胞炎癥反應的發(fā)生：尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運體-1(urate anion transporter-1，URAT-l)是尿酸進入細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運體，其不僅在腎小管和血管內(nèi)皮細胞中表達，而且在脂肪細胞中也有較高的表達?；蛟S是因為URAT-l在脂肪細胞中的表達，尿酸能進入脂肪細胞內(nèi)，從而導致脂肪細胞功能障礙，增強脂肪組織的脂解作用與細胞因子的分泌，脂聯(lián)素分泌減少導致胰島素敏感性的降低[10]。巨噬細胞浸潤，促進炎癥反應發(fā)生。盡管尿酸本身可作為一種抗氧化劑，但其在肥胖狀態(tài)下則可以轉(zhuǎn)變?yōu)榇傺趸瘎⑶覅⑴c了脂肪細胞的氧化應激反應(oxidative stress，OS)。脂肪細胞中的OS是肥胖和胰島素抵抗(insulin resistance，IR)的主要原因，因此HUA誘導的脂肪細胞中的OS在肥胖發(fā)生發(fā)展中可能有著一定的作用[7]。此外，脂代謝紊亂與尿酸代謝兩者之間可能存在一定的關聯(lián)性。體內(nèi)UA水平升高可導致脂蛋白酶活性下降，影響脂質(zhì)代謝，進而調(diào)節(jié)脂肪細胞因子的合成，從而影響脂肪細胞分布，使得體態(tài)發(fā)生改變，隨之帶來高血壓、2型糖尿病等相關合并癥的發(fā)生。見圖1。

二、黃嘌呤氧化酶活性在肥胖人群血尿酸水平中的作用

黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)將體內(nèi)黃嘌呤和次黃嘌呤氧化后生成尿酸，尿酸產(chǎn)生過多、腎臟尿酸排泄障礙或這兩個因素的綜合作用將導致高尿酸血癥的發(fā)生[13]。有研究表明，有多種因素可以調(diào)節(jié)XO活性，包括白細胞介素6(interleukin 6，IL6)、和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等[14]。也有學者認為，瘦素、甘油三酯與XO活性有關。目前，一些炎癥生物標志物與XO活性之間的獨立關系的結(jié)果并不一致。眾所周知，氧化應激和炎癥的增加是肥胖狀態(tài)主要特征，從而導致肥胖相關疾病[15-20]。XO是黃嘌呤氧化還原酶(xanthine oxidoreductase，XOD)的一種氧化劑形式，它將嘌呤堿基轉(zhuǎn)化為尿酸[21]。在正常生理條件下，XO主要以黃嘌呤脫氫酶(xanthine dehydrogenase，XDH)的形式存在。在缺氧狀態(tài)下，當抗氧化防御系統(tǒng)無法應對自由基生成增加時，氧化應激增加，XOD轉(zhuǎn)化為XO，這被認為是循環(huán)中活性氧自由基釋放的主要來源[22]。這些過程可能解釋了炎癥狀態(tài)中XO活性的增加，如肥胖癥病人[23]。最近幾年的相關研究雖然樣本量較小，但都證實了肥胖對XO活性增加的影響[24]。內(nèi)臟脂肪組織具有明顯的促氧化和促炎作用，因此其抗氧化防御能力較低[25]。有研究報道，XO與猶如超氧化物歧化酶一類的抗氧化防御酶之間存在反向關聯(lián)，這亦進一步驗證了肥胖人群中XO活性增加的學說[26]。肥胖人群中XO活性的增加可導致血尿酸水平升高，這會引發(fā)肥胖易合并HUA這一現(xiàn)象。

三、肥胖合并高尿酸血癥的外科治療

肥胖病人為了避免或治療其合并癥，采取了多種措施。傳統(tǒng)的飲食控制和運動、甚至藥物保守治療，并不能有效地將體重降低到理想狀態(tài)，尤其是病態(tài)肥胖[27]。減重手術因長期有效的減重,對代謝綜合征的療效,以及對肥胖病人生活質(zhì)量的改善等優(yōu)勢,越來越受到歡迎[28]。腹腔鏡袖狀胃切除術(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)操作簡便、生理結(jié)構(gòu)破壞少、安全性高，療效明顯，是減重外科最常用的手術方式。LSG除了能夠有效改善肥胖癥及其相關并發(fā)癥如糖尿病、高血壓病、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等外[29]，還能改善HUA和痛風癥狀。有學者對接受了代謝手術治療的肥胖合并HUA病人進行了回顧性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，23.8%的病人在術前12個月內(nèi)出現(xiàn)過痛風癥狀，術后1個月和13個月的發(fā)作人數(shù)分別下降至17.5%和8.0%，此時病人的平均SUA水平也較術前明顯下降。減重代謝手術除對肥胖病人起到一定的減重作用外，對合并HUA病人痛風癥狀的改善效果亦很明顯。還有一項針對接受代謝手術治療的肥胖病人進行的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，相較于單純肥胖癥病人，術前合并有HUA的肥胖癥病人術后6個月的平均SUA水平下降更為明顯，且此降幅為18%，該研究認為這與甘油三酯水平的下降密切相關[30]。