雷建波 代 紅

(1 四川省彭州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，彭州市 611930，電子郵箱：ut8pm5@163.com；2 四川省甘孜藏族自治州人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，甘孜藏族自治州 626000)

真菌性肺炎是臨床上常見(jiàn)的肺炎類型，該病進(jìn)展慢，發(fā)病初期的臨床癥狀不明顯，主要表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱，痰液呈膠凍狀，肺部聽(tīng)診有小水泡音，臨床癥狀與支氣管肺炎相似[1]。研究顯示，真菌性肺炎誤診率較高，采用抗生素治療會(huì)加重患者病情[2]。臨床上激素類、抗生素類藥物使用范圍越來(lái)越廣，導(dǎo)致真菌感染的發(fā)生率增高[3]。目前真菌性肺炎的治療原則主要是以改善患者的臨床癥狀為主，但長(zhǎng)期治療效果不理想[4]。伏立康唑具有顯著的抗菌效果，其抗菌譜比氟康唑廣，臨床應(yīng)用較為廣泛[5]。碳酸氫鈉對(duì)氣道的酸堿度具有調(diào)控作用，可抑制真菌生長(zhǎng)[6]。本研究探討伏立康唑注射液靜脈滴注聯(lián)合碳酸氫鈉氣道內(nèi)泵注及漱口治療對(duì)真菌性肺炎患者的效果，以期為真菌性肺炎的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月至2019年1月在彭州市人民醫(yī)院就診的80例真菌性肺炎患者為研究對(duì)象，其中男性44例，女性36例，年齡20～70(45.5±10.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均符合真菌性肺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(2)痰液真菌培養(yǎng)為陽(yáng)性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；(2)精神異常者；(3)合并肝、腎等重要器官損傷者；(4)妊娠期、哺乳期者；(5)合并高血壓、惡性腫瘤者；(6)代謝紊亂者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為伏立康唑注射液組和聯(lián)合組，各40例。伏立康唑注射液組中男性21例，女性19例，年齡35～56(45.9±10.5)歲；聯(lián)合組中男性23例，女性17例，年齡35～57(45.8±10.8)歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者及其家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 伏立康唑注射液組患者給予伏立康唑注射液(輝瑞制藥有限公司，批號(hào)：H20090501)靜脈滴注，每12 h給藥1次，第1個(gè)和第2個(gè)12 h的治療劑量為6 mg/kg，之后按照4 mg/kg的治療劑量進(jìn)行治療，連續(xù)治療7 d后改為服用伏立康唑片(北京博康健基因科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055751)，每12 h給藥1次，治療劑量為4 mg/kg，連續(xù)治療7 d。聯(lián)合組患者在伏立康唑注射液組治療方案基礎(chǔ)上加用2.5%碳酸氫鈉溶液(華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020789)氣道內(nèi)持續(xù)泵注治療，2～5 mL/h，同時(shí)采用2%～3%碳酸氫鈉溶液漱口，2～5次/d，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 肺功能相關(guān)指標(biāo)：采用肺功能檢測(cè)儀(廣州澳迅儀器有限公司，型號(hào)：AS-507)檢測(cè)患者治療前、治療14 d后的肺總量、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、最大中期呼氣流速(maximum mid expiratory flow rate，MMF)、25%呼氣峰值流速(25% of peak expiratory flow rate，PEF25)水平。

1.3.2 (1，3)-β-D葡聚糖、白細(xì)胞介素13、白細(xì)胞介素8、白細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測(cè)：采集所有患者治療前、治療14 d后清晨空腹肘靜脈血5 mL，置于一次性真空無(wú)抗凝劑的采血管中，1 000 r/min離心20 min分離血清，在-20℃環(huán)境中保存?zhèn)溆?。采用免疫比濁法檢測(cè)患者(1，3)-β-D葡聚糖水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-13、IL-8水平，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.3.3 臨床癥狀變化：記錄兩組患者咳嗽消失時(shí)間、啰音消失時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間。其中痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間：患者使用生理鹽水漱口后，使用無(wú)菌痰液收集器收集患者痰液并制作痰涂片，進(jìn)行真菌培養(yǎng)，在顯微鏡下觀察真菌生長(zhǎng)情況，記錄患者痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間。

1.3.4 療效評(píng)價(jià)：于治療14 d后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。痊愈：發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等臨床癥狀完全消失，真菌培養(yǎng)顯示為陰性；顯效：發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等臨床癥狀顯著改善，真菌培養(yǎng)顯示為陽(yáng)性；有效：發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等臨床癥狀有所改善，真菌培養(yǎng)顯示為陽(yáng)性；無(wú)效：發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音等臨床癥狀未見(jiàn)改善，真菌培養(yǎng)顯示為陽(yáng)性，患者病情加重。治療有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。同時(shí)計(jì)算兩組患者真菌清除率，真菌清除率=真菌清除例數(shù)/總例數(shù)×100%。真菌鏡檢和培養(yǎng)均為陰性則為真菌清除。

1.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況：記錄兩組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況，主要包括精神萎靡、胃腸道反應(yīng)、頭痛、發(fā)熱(體溫>37.3℃)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)的比較 治療前兩組患者的肺總量、FVC、MMF、PEF25水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者的肺總量、FVC、MMF、PEF25水平均高于治療前，且聯(lián)合組高于伏立康唑注射液組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)的比較(x±s)

組別nMMF(L/s)治療前治療后t值P值PEF25(L/s)治療前治療后t值P值伏立康唑注射液組401.02±0.111.31±0.1410.3000.0011.03±0.101.27±0.158.4200.001聯(lián)合組401.04±0.101.85±0.2618.3900.0011.04±0.091.88±0.1039.4900.001 t值0.85111.5660.47021.400P值0.397<0.0010.640<0.001

2.2 兩組患者治療前后(1，3)-β-D葡聚糖、IL-13、IL-8、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平的比較 治療前兩組患者的 (1，3)-β-D葡聚糖、IL-13、IL-8水平、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后兩組患者的(1，3)-β-D葡聚糖、IL-13、IL-8、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平均低于治療前，且聯(lián)合組均低于伏立康唑注射液組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后(1，3)-β-D葡聚糖、IL-13、IL-8、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平的比較(x±s)

2.3 兩組患者臨床癥狀變化情況的比較 聯(lián)合組患者的咳嗽消失時(shí)間、啰音消失時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間均短于伏立康唑注射液組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者臨床癥狀變化情況的比較(x±s，d)

2.4 兩組患者療效的比較 聯(lián)合組患者真菌清除率高于伏立康唑注射液組(χ2=6.646，P=0.010)，而兩組患者治療有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.472，P=0.062)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者療效的比較[n(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 聯(lián)合組、伏立康唑注射液組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為17.50%(7/40)、12.50%(5/40)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.392，P=0.531)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 [n(%)]

3 討 論

真菌性肺炎是由真菌感染引起的肺炎，患者病情較重，嚴(yán)重影響其生命安全。既往治療真菌性肺炎主要采用抗真菌藥物，但不良反應(yīng)較多，治療時(shí)間較長(zhǎng)，費(fèi)用昂貴，且患者病死率較高，治療難度較大。伏立康唑注射液屬于第二代三唑類抗真菌藥，對(duì)曲霉菌的抑制作用較好，研究顯示，近年來(lái)曲霉菌感染導(dǎo)致的真菌性肺炎發(fā)病率有所增加，部分患者采用氟康唑治療無(wú)效，改用伏立康唑治療有效[8]。碳酸氫鈉的主要有效成分是堿式鹽，在堿性溶液環(huán)境中，痰液的吸附力降低，堿式鹽能有效提高內(nèi)源性蛋白酶活性，促進(jìn)氣管纖毛運(yùn)動(dòng)，降解黏蛋白，有助于軟化、溶解濃痰，促進(jìn)痰液排出[9-10]。

肺總量、FVC、MMF、PEF25是檢測(cè)肺功能的常用指標(biāo)，在真菌性肺炎患者中上述指標(biāo)呈低水平[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組肺總量、FVC、MMF、PEF25水平高于伏立康唑注射液組(P<0.05)，說(shuō)明伏立康唑注射液聯(lián)合碳酸氫鈉治療真菌性肺炎能顯著改善患者肺功能相關(guān)指標(biāo)，促進(jìn)肺功能的恢復(fù)。(1，3)-β-D葡聚糖廣泛存在于真菌細(xì)胞壁中，機(jī)體發(fā)生真菌感染后，免疫應(yīng)答反應(yīng)激活，誘導(dǎo)(1，3)-β-D葡聚糖分泌[12]。有學(xué)者指出，機(jī)體發(fā)生感染會(huì)導(dǎo)致白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高[4]。常會(huì)娟[13]的研究結(jié)果顯示，采用伏立康唑注射液治療小兒真菌性肺炎，能降低患兒(1，3)-β-D葡聚糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患者的 (1，3)-β-D葡聚糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平低于伏立康唑注射液組(P<0.05)，說(shuō)明伏立康唑注射液靜脈滴注聯(lián)合碳酸氫鈉氣道內(nèi)泵注及漱口治療真菌性肺炎能降低患者的(1，3)-β-D葡聚糖、白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平，起到抗菌作用，與上述研究結(jié)果相似。真菌性肺炎是一種感染性疾病，患者血液中炎癥介質(zhì)因子呈高水平表達(dá)，因此IL-13、IL-8在感染性肺炎中的診斷價(jià)值較高[14-15]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組IL-13、IL-8水平低于伏立康唑注射液組(P<0.05)，說(shuō)明伏立康唑注射液靜脈滴注聯(lián)合碳酸氫鈉氣道內(nèi)泵注及漱口治療真菌性肺炎能降低患者的IL-13、IL-8水平，抑制炎癥反應(yīng)。

本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合組患者的咳嗽消失時(shí)間、啰音消失時(shí)間、體溫恢復(fù)時(shí)間、痰菌轉(zhuǎn)陰時(shí)間短于伏立康唑注射液組(P<0.05)，說(shuō)明伏立康唑聯(lián)合碳酸氫鈉治療真菌性肺炎能改善患者的臨床癥狀，促進(jìn)患者恢復(fù)，這與謝麗冰等[16]的研究結(jié)果相似。分析其原因，可能與痰吸附力差，碳酸氫鈉將黏蛋白的鈣離子取代后，能軟化、溶解患者痰痂，促進(jìn)痰排出有關(guān)[17]。施銀仙等[18]的研究結(jié)果顯示，對(duì)于氣管插管患者，碳酸氫鈉能避免痰痂堵管，改善患者口腔酸性環(huán)境，抑制口腔中的真菌生長(zhǎng)，避免患者口腔發(fā)生感染。此外，本研究中聯(lián)合組患者的真菌清除率高于伏立康唑注射液組(P<0.05)，說(shuō)明伏立康唑聯(lián)合碳酸氫鈉治療真菌性肺炎患者在抑菌方面具有優(yōu)勢(shì)，可促進(jìn)患者恢復(fù)。Pratten等[19]的研究結(jié)果也顯示，碳酸氫鈉輔助抗生素治療真菌性肺炎的療效顯著。本研究中兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示伏立康唑聯(lián)合碳酸氫鈉治療真菌性肺炎的安全性較好。

綜上所述，伏立康唑注射液靜脈滴注聯(lián)合碳酸氫鈉氣道內(nèi)泵注及漱口治療真菌性肺炎患者的效果顯著，可改善患者肺功能和臨床癥狀，抑制炎癥反應(yīng)，提高真菌清除率，且安全性好。