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        肌細胞增強因子2C與骨質(zhì)疏松的研究進展

        2020-12-21 00:44:34何洋洋趙玉馳王力剛
        關(guān)鍵詞:骨量骨細胞成骨細胞

        何洋洋 趙玉馳 王力剛

        (1.南華大學(xué)附屬邵陽醫(yī)院骨科,湖南邵陽 422000;2.深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院骨科,廣東深圳 518000)

        骨質(zhì)疏松癥是一種由骨量減少和骨組織微結(jié)構(gòu)改變形成的疾病,可導(dǎo)致骨強度下降、骨脆性增加和骨折風(fēng)險增加[1]。隨著人口老齡化和壽命延長,骨質(zhì)疏松癥正日益成為全球性疾病。目前,估計有超過2億人患有骨質(zhì)疏松癥[2]。由于我國社會老年化形勢進一步加劇,骨質(zhì)疏松癥給我國社會經(jīng)濟發(fā)展帶來巨大影響。骨質(zhì)疏松癥的治療目的是提高骨強度。骨質(zhì)疏松的藥物治療主要包括:①基礎(chǔ)補充劑:鈣劑、維生素D及活性維生素D;②抗骨吸收藥物:雙膦酸鹽、激素替代治療及雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素;③促進骨合成藥物:甲狀旁腺激素。目前臨床上大多以抑制破骨細胞來達到增加骨量的目的,而且促骨合成藥物甲狀旁腺激素存在需每日應(yīng)用及價格昂貴的缺點,這使人們不斷探索新的促骨合成藥物。近年來人們注意到肌細胞增強因子2C(myocyte enhancer factor 2C,MEF2C)與促進骨合成相關(guān),可能是治療骨質(zhì)疏松的新途徑。

        1 MEF2C相關(guān)結(jié)構(gòu)特征及功能

        MEF2C屬蛋白質(zhì)編碼基因,是MEF2家族中的轉(zhuǎn)錄因子。該基因位于負鏈5q14.3 處,編碼的蛋白質(zhì)MEF2多肽C有DNA結(jié)合活性[3]。該蛋白質(zhì)可在維持肌細胞分化狀態(tài)中起作用[4],控制心血管系統(tǒng)發(fā)育和肌肉生成[5]。在突觸連接中通過抑制興奮性突觸數(shù)量調(diào)節(jié)基底和誘發(fā)的突觸傳遞,促進海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶[6]。

        2 MEF2C與骨代謝

        2.1 骨硬化蛋白(sclerostin,SOST)與骨代謝

        在骨代謝過程中,骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展的病理核心是破骨細胞與成骨細胞的失衡。成骨細胞既能產(chǎn)生核因子κB受體活化體配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL)與破骨細胞前體上的核因子κB 受體活化體(receptor activator of nuclear factor-κB,RANK)結(jié)合,促使破骨細胞分化,也能分泌護骨素(osteoprotegerin,OPG)與RANK競爭性結(jié)合RANKL,抑制破骨細胞分化。通過成骨細胞譜系產(chǎn)生RANKL 及其誘餌受體OPG的平衡,以及它們與破骨細胞前體的細胞膜上的RANK 的相互作用最能詮釋骨骼基本多細胞單位內(nèi)細胞間的相互作用[7]。因此,成骨細胞對于骨形成代謝發(fā)揮重要作用。SOST由SOST基因編碼,含有213個氨基酸序列,其分子量為24 kDa,然而,在這個分子量下很少檢測到SOST,相反,發(fā)現(xiàn)其多以更高分子量的形式存在,可能是二聚體或三聚體,盡管它們的功能尚未確定[8]。SOST的表達對成骨細胞起負反饋作用,減少骨的形成,降低機體骨量[9]。若人體中缺少SOST 的表達或分泌將導(dǎo)致遺傳性高骨量狀況,其特征是骨形成過度,造成硬化癥,Van Buchem 病和顱骨發(fā)育不良等疾病[10,11]。雖然已被證明作為成人骨量的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,SOST 基因表達的分子調(diào)節(jié)機制在很大程度上還是未知的,而且目前SOST 的中文翻譯是骨硬化蛋白,但這與它的實際生理功能并不吻合,有待今后進一步探討。因此,闡明SOST基因的控制機制顯得尤為重要。

        作為糖蛋白Dan家族的一員,SOST可抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)刺激骨形成,但后來發(fā)現(xiàn)它并不影響B(tài)MP信號,而可拮抗成骨細胞中Wnt信號傳導(dǎo)[12]。Wnt信號傳導(dǎo)從骨細胞生長、分化和凋亡到骨量調(diào)節(jié)和礦化等各方面都起到一定作用[13]。其中,Wnt/β-鏈蛋白信號通過Wnt蛋白與由卷曲受體和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(low density lipoprotein receptor related protein,LRP)家族LRP5/6 的共同受體組成的受體復(fù)合物結(jié)合而激活。這一過程可穩(wěn)定β-鏈蛋白,誘導(dǎo)其易位,并激活基因轉(zhuǎn)錄。這種經(jīng)典的Wnt信號傳導(dǎo)途徑能促進成骨細胞分化[14]。研究證明,作為調(diào)節(jié)經(jīng)典Wnt通路的主要參與者,骨細胞分泌的SOST通過與拮抗下游信號傳導(dǎo)的Wnt共受體LRP5/6結(jié)合,抑制Wnt途徑,從而抑制成骨細胞的分化與骨形成[15]。Fijalkowski 等[16]研究提示SOST還與LRP4相互影響,作為LRP蛋白家族中另一成員,LRP4促進SOST對Wnt信號傳導(dǎo)起抑制作用。此外,Bouaziz等[17]通過小鼠不穩(wěn)定關(guān)節(jié)模型實驗得出SOST可抑制c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)活化,提示SOST可能對非經(jīng)典JNK途徑也存在一定作用。

        在探索SOST 基因與骨礦物質(zhì)密度(bone mineral density,BMD)的關(guān)聯(lián)上,目前取得了一系列的進展。SOST基因座中的許多單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)與全基因組關(guān)聯(lián)研究(genomewide association study,GWAS)和候選基因關(guān)聯(lián)研究中的BMD以及骨折密切相關(guān)[18]。Li等[19]在小鼠實驗中證明SOST基因的缺失將導(dǎo)致兩性小鼠的椎骨與長骨的BMD增加50%,并同時增強松質(zhì)骨與皮質(zhì)骨的結(jié)構(gòu)特性。這說明了SOST基因?qū)橇康恼{(diào)節(jié)能力,有希望成為治療骨質(zhì)疏松等疾病的靶點。目前通過抗SOST治療骨質(zhì)疏松的骨硬化蛋白抗體(sclerostin antibody,Scl-Ab)也有新發(fā)現(xiàn),Li等[20]在睪丸切除雄激素性骨質(zhì)疏松癥大鼠模型中證實了Scl-Ab可完全逆轉(zhuǎn)腰椎、股骨和脛骨中BMD的降低。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性的Ⅲ期臨床試驗[21]表明,與安慰劑相比,Scl-Ab增加了腰椎和髖部的BMD,并降低了骨折的風(fēng)險。這給Scl-Ab的臨床應(yīng)用帶來了新的思路??傊种芐OST基因的作用或SOST表達可促進骨形成從而達到治療骨質(zhì)疏松的目的,但目前SOST基因控制成骨細胞向成熟骨細胞分化的具體機制仍不明確,這有待于更進一步的研究。

        2.2 SOST與MEF2C的關(guān)系

        Loots等[22]通過利用跨物種序列與體外和體內(nèi)增強子的比較發(fā)現(xiàn)SOST基因的遠端增強子進化保守區(qū)5(evolutionarily conserved region 5,ECR5),是一個255 bp的進化保守序列。MEF2是ECR5區(qū)域中轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點,它與ECR5區(qū)域結(jié)合并誘導(dǎo)SOST的表達,并據(jù)實驗[23]分析,骨細胞中甲狀旁腺激素的刺激減少了MEF2向ECR5區(qū)域的募集并降低了SOST表達,該實驗也指出MEF2蛋白與SOST在UMR-106細胞和小鼠股骨中共同定位,其中MEF2C表現(xiàn)出了最高的表達。同時,Collette等[24]還表示,MEF2C在骨細胞中依賴ECR5的SOST基因轉(zhuǎn)錄活性,成骨細胞和骨細胞中MEF2C的缺失將導(dǎo)致高骨量并增加骨形成,并與剔除ECR5報告基因表達了相似的骨參數(shù),表明MEF2C是ECR5依賴性SOST基因表達的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。Kramer等[25]研究進一步證明了MEF2C與SOST基因密不可分的關(guān)系,他通過Dmp1-Cre誘導(dǎo)MEF2C缺乏的小鼠實驗,發(fā)現(xiàn)3.5個月和5至6個月時小鼠股骨皮質(zhì)骨中SOST基因表達進行性降低40%和70%,同時伴有骨密度的增加,這說明MEF2C基因是成骨細胞表達SOST所必需的。也有研究[26]發(fā)現(xiàn),MEF2C和SOST基因雙敲除小鼠的高骨量表型比SOST基因單敲除小鼠更重,這表明MEF2C也通過一種獨立于SOST基因的機制調(diào)節(jié)骨量。

        此外,組蛋白去乙?;?histone deacetylase,HDAC)是能夠在各種細胞中使賴氨酸殘基去乙?;拿讣易濉T谧罱豁棇嶒炛?,Wein等[27]用表達shRNA的慢病毒感染Ocy454細胞進而敲低HDAC5,HDAC5的敲低增加了SOST基因表達,而HDAC5過表達降低了SOST基因水平,在HDAC5 shRNA的設(shè)定情況下降低MEF2C 水平降低了SOST 分泌,這表明MEF2C 是HDAC5 shRNA 增加SOST 基因表達能力必需的。他們認為,在Ocy454 細胞分化早期,高水平的HDAC5與+45kB SOST基因增強子結(jié)合,阻斷MEF2C占據(jù)并聚集核受體輔阻遏物和HDAC3,以阻斷MEF2C 介導(dǎo)的SOST基因轉(zhuǎn)錄。隨著骨細胞分化的發(fā)生,在Ocy454細胞分化晚期,HDAC5 占據(jù)水平下降,從而允許增加MEF2C結(jié)合,導(dǎo)致增強子活化和SOST基因表達上升。

        骨質(zhì)疏松分原發(fā)和繼發(fā)兩大類,原發(fā)性骨質(zhì)疏松主要包括激素性骨質(zhì)疏松和老年性骨質(zhì)疏松。多種類型骨質(zhì)疏松患者血清中皆存在SOST含量特異性的改變[28]。因此,通過SOST抗體拮抗SOST作用成為治療多種骨質(zhì)疏松的潛在方法之一。激素性骨質(zhì)疏松主要由于雌激素對破骨細胞的抑制減弱,破骨細胞功能增強導(dǎo)致骨吸收加劇,導(dǎo)致骨丟失[29]。老年性骨質(zhì)疏松癥主要是由于增齡導(dǎo)致的骨重建失衡,低免疫致促炎性反應(yīng)狀態(tài),炎性反應(yīng)因子刺激破骨細胞,抑制成骨細胞使骨量減少[30]。糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松作為發(fā)病率僅次于前兩者的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,可導(dǎo)致SOST表達增加,使成骨細胞前體向成熟成骨細胞的分化減少、成骨細胞和骨細胞凋亡增加[31]。研究[25]表明,在促破骨細胞生成因子中,在任一性別的MEF2C敲除小鼠中,巨噬細胞集落刺激因子和RANKL的表達均未顯著改變。相反,在MEF2C敲除的雄性小鼠中,抗破骨細胞生成因子OPG的表達顯著增加70%。然而,在突變雌性小鼠中皮質(zhì)OPG表達沒有改變。這提示MEF2C可能存在調(diào)節(jié)破骨細胞骨吸收的功能,雖然目前未有文獻明確揭露MEF2C在具體骨質(zhì)疏松病因下的骨代謝作用,但作為上游調(diào)節(jié)蛋白和Wnt信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)劑,MEF2C在骨細胞中對SOST基因的轉(zhuǎn)錄激活很重要,進一步研究MEF2C-SOST-Wnt信號軸有可能揭示骨形成和體內(nèi)平衡的基本機制,盡管SOST基因與MEF2C之間的關(guān)系略顯復(fù)雜,但MEF2C對于SOST基因的重要性毋庸置疑,通過MEF2C影響SOST基因從而間接調(diào)控骨量及對破骨細胞的調(diào)節(jié)成為下一步探索MEF2C治療骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵所在。

        3 MEF2C的相關(guān)研究

        盡管目前未見相關(guān)文獻報道骨質(zhì)疏松患者體內(nèi)MEF2C因子水平變化,但有研究發(fā)現(xiàn)在骨質(zhì)疏松癥患者中,微小RNA-27a(microRNA-27a,MIR-27a)的表達顯著降低,該研究用雙熒光素酶分析證實MEF2C是MIR-27a的直接靶點,在骨質(zhì)疏松癥患者中,MIR-27a的表達與MEF2C的表達呈負相關(guān),沉默MIR-27a可減少骨形成,這提示MEF2C與骨質(zhì)疏松有一定聯(lián)系[32]。

        我國學(xué)者通過基因多態(tài)性檢測后統(tǒng)計分析,發(fā)現(xiàn)MEF2C基因SNP位點rs1366594與總髖部骨密度存在相關(guān)性[33],最近的一項實驗[34]也確定了MEF2C 作為Wnt16信號傳導(dǎo)的潛在參與者來參與骨代謝,為未來研究MEF2C在骨代謝中的作用機制提供了寶貴經(jīng)驗。如前文所述,Wnt信號傳導(dǎo)是骨骼發(fā)育和新陳代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,Wnt16 是Wnt 配體,可調(diào)節(jié)骨形成和再吸收[35]。該研究應(yīng)用特定方法發(fā)現(xiàn)了骨中的97個MEF2C靶標(biāo)與重組Wnt16在顱骨成骨細胞中下調(diào)的基因重疊,277個MEF2C靶標(biāo)與小鼠骨細胞中過表達Wnt16特異性下調(diào)的基因重疊,表明MEF2C在Wnt16介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中起作用。該研究也發(fā)現(xiàn)重組Wnt16可下調(diào)成骨細胞和骨細胞樣細胞中的MEF2C表達。這些數(shù)據(jù)與MEF2C結(jié)合位點富集Wnt16抑制基因的啟動子的發(fā)現(xiàn)一起表明MEF2C是Wnt16介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控的潛在參與者,Wnt16通過MEF2C的轉(zhuǎn)錄抑制下調(diào)其一些靶基因。

        此外,MEF2C 可控制心血管系統(tǒng)發(fā)育和肌肉生成,參與肌纖維種類的調(diào)控,在骨骼肌中起重要調(diào)節(jié)作用[36]。最近的研究[25]結(jié)果表明骨骼肌與骨骼相反,盡管在MEF2C敲除小鼠的肌肉中,MEF2C表達降低,但編碼不同肌球蛋白重鏈亞型的慢抽搐和快抽搐肌纖維myh1、2、4和7的已知標(biāo)記物均未發(fā)生改變。這些數(shù)據(jù)與MEF2C條件性敲除小鼠的壽命正常的結(jié)果均表明,骨骼肌中MEF2C 表達的降低很可能與觀察到的骨質(zhì)量表型增加無關(guān)。

        關(guān)于MEF2C的另一個研究熱點是肌細胞增強因子2C-反義鏈1(myocyte enhancer factors 2C-antisense RNA 1,MEF2C-AS1)。MEF2C-AS1可編碼一條天然反義長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA),該lncRNA與正義MEF2C基因的5'非編碼區(qū)域互補,這意味著lncRNA MEF2C-AS1可能在MEF2C表達和/或翻譯中起作用[37]。長鏈非編碼RNA是指長度大于200 nt的非編碼RNA,不會被翻譯成蛋白質(zhì)。lncRNA最初被認為沒有生物學(xué)意義。隨著近年研究表明,lncRNA可參與多種生物學(xué)行為,如印記基因組位點,塑造染色體構(gòu)象和變構(gòu)調(diào)節(jié)酶活性等[38]。其中,一部分研究發(fā)現(xiàn)lncRNA與骨質(zhì)疏松存在一定聯(lián)系[39-41],如骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)是一種多功能潛能干細胞,擁有向成骨細胞分化的功能。Wang等[42]分別從小鼠病理模型和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者中分離培養(yǎng)BMSCs,發(fā)現(xiàn)在從BMSCs分化至成骨細胞的過程中,BMSCs中l(wèi)ncRNA MEG3和microRNA-133a-3p 的表達顯著降低,且lncRNA MEG3 的過表達逆轉(zhuǎn)了成骨誘導(dǎo)介導(dǎo)的microRNA-133a-3p的下調(diào),這表明lncRNA MEG3有調(diào)節(jié)microRNA-133a-3p表達,抑制BMSCs誘導(dǎo)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松成骨分化的功能。這揭露lncRNA與成骨細胞之間的聯(lián)系,為骨質(zhì)疏松的診斷和治療開辟了新途徑。

        在關(guān)于lncRNA MEF2C-AS1的研究中,Mo等[43]基于GWAS發(fā)現(xiàn)位于5q14.3的MEF2C-AS1基因與股骨頸密度顯著相關(guān)(P=3.72×10-18),Zeng等[37]進一步發(fā)現(xiàn)在SNP rs6894139 處檢測到了最強的信號關(guān)聯(lián)(P=3.03×10-9),而且rs6894139-T和rs6894139-G這2種等位基因形式的最佳二級結(jié)構(gòu)有不同的最小自由能,后一種結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定,這說明rs6894139可能改變MEF2CAS1的二級結(jié)構(gòu),并潛在地影響其功能。這明確了lncRNA中多態(tài)性在確定BMD變異中的重要作用,為下一步的研究奠定了基礎(chǔ)。目前關(guān)于MEF2C-AS1對BMD影響的研究僅限于基因研究層面,并未涉及MEF2CAS1對骨細胞功能的調(diào)控作用,此外,lncRNA多態(tài)性對該調(diào)控作用的影響也等待著人們?nèi)ヌ剿鳌?/p>

        4 小結(jié)

        以上分別從SOST 基因與BMD,MEF2C 與SOST基因之間的關(guān)系及MEF2C-AS1 三方面概述MEF2C研究進展。由于人均壽命延長和骨質(zhì)疏松防治尚未得到廣泛重視,骨質(zhì)疏松治療仍面臨許多挑戰(zhàn)。目前主要依賴于抗骨吸收的方法,促進骨合成代表藥物為甲狀旁腺激素。對MEF2C的研究為未來從促進骨合成角度治療骨質(zhì)疏松提供新方向。隨著基因技術(shù)的飛速發(fā)展,相信人們會繼續(xù)衡量骨吸收與骨合成之間的關(guān)系,從MEF2C的骨代謝作用機制著手,充分考慮其潛在副作用,為治療骨質(zhì)疏松帶來新方法。

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