王瑞燈 賈璞

（首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院骨科，北京 100050）

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一種仍無法完全治愈的惡性血液系統(tǒng)腫瘤，特點是多克隆漿細胞在骨髓中無限增殖擴散，多見于老年人群[1]。多發(fā)性骨髓瘤骨?。╩ultiple myeloma bone disease,MBD）是MM 最常見的并發(fā)癥，90%的患者在病程中會出現(xiàn)骨骼病變[2]。主要原因是腫瘤細胞產(chǎn)生的因子促使破骨細胞(osteoclasts,OC)活性增加并抑制成骨細胞(osteoblasts,OB)活性，引起骨轉(zhuǎn)換不平衡，導致溶骨性病變和/或骨質(zhì)疏松；反過來，骨吸收產(chǎn)生的生長因子可促使MM細胞的生長從而形成惡性循環(huán)[3]。MBD常發(fā)生在脊柱、顱骨、肋骨、骨盆等[4]。約2/3 以上的MM患者是以骨骼受累而首次就診，尤其是椎體部位病變[5]。MBD患者易發(fā)生椎體病理性骨折，導致脊椎塌陷和急性疼痛，甚至出現(xiàn)脊髓、神經(jīng)壓迫等癥狀，致殘率和死亡率增加[6]。MM椎體病變治療的主要目的是減少患者疼痛和促進功能恢復。目前臨床上針對MM椎體病變治療除了原發(fā)疾病治療外，還包括止痛藥物、放療、同位素治療、雙膦酸鹽治療及外科治療[7]。當MM 椎體病變造成脊柱不穩(wěn)定或疼痛時，外科治療選擇通常類似于骨轉(zhuǎn)移瘤。保守治療方案風險較高，不能快速止痛、改善生活質(zhì)量，同時由于長期臥床導致肺部、泌尿系統(tǒng)感染等并發(fā)癥造成死亡率增加。即便使用化療和雙膦酸鹽治療，每年新發(fā)骨折的風險仍達14%[8]。開放手術雖然適合這類患者，但手術難度高、風險大，患者耐受性差、并發(fā)癥發(fā)生率高，對預期壽命有限的患者而言并非理想選擇，開放手術僅限用于出現(xiàn)截癱等伴隨下肢神經(jīng)癥狀者[9]。MM椎體病變外科手術治療不是為了根治MM，只能是對癥治療、緩解癥狀，提高患者生存質(zhì)量。因此，近年來椎體強化技術（percutaneous vertebral augmentation,PVA）已經(jīng)越來越多的應用在MM椎體病變患者中。

1 PVA的臨床應用

經(jīng)皮椎體成形術（percutaneous vertebroplasty,PVP）首次由Galibert 和Deramond用于治療頸椎（C2）椎體血管瘤[10]。PVP 是在影像引導下將聚甲基丙烯酸甲酯（polymethyl methacrylate,PMMA）注入病變椎體，填充骨缺損、維持或恢復塌陷椎體高度，恢復椎體穩(wěn)定性，減輕和消除骨折或腫瘤引起的疼痛。經(jīng)皮椎體后凸成形術（percutaneous kyphoplasty,PKP）是先通過可膨脹性球囊經(jīng)皮穿刺置入椎體，充氣擴張后取出，再注入PMMA，目的是通過球囊擴張更好地恢復椎體高度、改善椎體后凸畸形，同時降低PMMA灌注壓力，減少PMMA 滲漏風險。這兩種手術也被稱為PVA，其創(chuàng)傷小，局部麻醉下即可進行，止痛迅速，可快速改善患者生活質(zhì)量，目前已經(jīng)逐漸應用在MM 造成的椎體病變中[11]。2008 年國際骨髓瘤工作學組發(fā)布共識，肯定了PVA在緩解MM椎體病變疼痛中的作用[12]。關于PVA治療MM椎體病變的適應證，國內(nèi)最新指南指示，PVA 適用于椎體壓縮骨折導致的劇烈疼痛，當病變椎體高度壓縮大于1/3，或SINS評分介于7～12 分之間時，可采用PVA 治療。而國際骨髓瘤工作學組指南[13]指示以下情況可選擇PVA：①若CT 發(fā)現(xiàn)病變椎體引起脊柱不穩(wěn)；②疼痛顯著影響日?；顒踊騐AS 評分≥6 分；③若疼痛對日常生活無顯著影響或VAS評分＜6分，經(jīng)2～3個骨髓瘤治療周期后，疼痛持續(xù)無緩解。而對于MM椎體病變責任節(jié)段的判斷至關重要，當患者出現(xiàn)明顯疼痛時，查體可有棘突的壓痛、叩擊痛，X 線檢查顯示椎體有楔形變，CT可見溶骨性改變，MRI可見T1WI低信號，T2WI壓脂相高信號，則可定為引起癥狀的責任節(jié)段[13]。

2 PVA的臨床效果

與椎體壓縮骨折和椎體轉(zhuǎn)移瘤類似，PVA治療MM椎體病變臨床療效亦很滿意。Simony等[14]對64例PVP治療MM繼發(fā)椎體骨折進行研究，VAS由術前7.6分降至術后3個月3.2分，近期效果滿意。Nas等[15]對41例161個MM椎體病變采用PVP治療，結果顯示VAS評分術前9分，而術后1 d、1周、3個月分別降至6、3、1分，止痛效果顯著。Jurczyszyn 等[16]采用PVP 治療34 例MM患者131個椎體，22例患者完成隨訪，術后平均隨訪10個月，VAS 平均下降4.7 分，ODI 改善了27.7%。Yao等[17]曾對108例骨髓瘤患者分別進行PVP/PKP和化療治療并進行3年的隨訪，發(fā)現(xiàn)手術組治療后1個月和最后一次隨訪的VAS評分明顯低于化療組，手術組治療后1個月的ODI明顯低于化療組。Chen等[18]總結了24例MM椎體病變患者，36個椎體進行PVP手術，術前平均VAS評分為9分，術后1 d、3個月分別降至3.8分和3.5分，術后1年為4.7分；SF-36評分術前22.1分，術后1 d、3個月、1年分別增加至41.8分、40.7分和41.4分。

從上述研究均可看出PVA術后近期止痛效果和生活質(zhì)量改善滿意。但由于MM 的病程進展快且死亡率高，術后長期隨訪（尤其4 年以上）比較困難[16]。Anselmetti 等[19]報道了106 例MM 椎體骨折患者采用PVP 治療，平均隨訪（28.2±12.1）個月，VAS 評分由術前9 分降至術后1 分，鎮(zhèn)痛藥物使用級別降低、使用頻率顯著減少，止痛效果滿意；ODI 評分由術前的82%降至術后7%，生活質(zhì)量改善明顯。Jurczyszyn等[16]對PVP 治療MM 繼發(fā)的病理性椎體壓縮骨折疼痛緩解和生活質(zhì)量的中長期評估發(fā)現(xiàn)術后10 個月，疼痛緩解和生活質(zhì)量的提高有統(tǒng)計學意義，但是術后5年較術后10個月相比無顯著差別。

從生物力學角度來看，PKP似乎更為有益。但是PKP 在緩解疼痛及改善生活質(zhì)量的效果上是否優(yōu)于PVP，仍缺少強有力的證據(jù)。Khan 等[20]對23 項椎體強化術（包括PVP 和PKP）治療MM 椎體骨折的研究進行匯總分析，認為PVP和PKP無論在術后1周還是1 年VAS 評分無差異，兩種手術止痛效果相似；同時比較了術后1 周、1 年PVP 和PKP 兩組ODI 降低程度亦無統(tǒng)計學差異，生活質(zhì)量改善程度類似。

3 PVA的并發(fā)癥

3.1 骨水泥滲漏

骨水泥從椎體邊緣滲出是PVA 最常見的并發(fā)癥。骨水泥可通過骨折裂隙或椎旁靜脈叢滲出。雖然骨水泥滲漏很少會產(chǎn)生臨床癥狀，但其可能會引起神經(jīng)壓迫或截癱、肺栓塞、局部或全身骨水泥反應和感染[21]。由于MM椎體病變?nèi)芄切愿淖?，骨結構脆弱，甚至骨皮質(zhì)破壞及MM 椎體病變局部豐富的血管及血運，骨水泥滲漏率常高于單純的骨質(zhì)疏松性椎體骨折。不過MM 與其他椎體轉(zhuǎn)移瘤略有不同，早期MM主要侵犯椎體的骨髓，病變椎體的骨皮質(zhì)相對完整，理論上PVA骨水泥滲漏的發(fā)生率要低于椎體轉(zhuǎn)移瘤。

在Simony[14]的研究中12.5%的MM椎體病變患者發(fā)生了骨水泥滲漏，不過均未產(chǎn)生臨床癥狀。Chen等[18]研究顯示4 例發(fā)生骨水泥滲漏（4/24,16.7%），2例滲漏至椎間盤，2例滲漏至椎旁靜脈。也有研究報道骨水泥滲漏率較高。Nas 等[15]對161 個MM 椎體病變行PVP 手術后，68 例發(fā)生滲漏（41%），25 個（15.1%）椎間盤滲漏，36 個（21.7%）滲漏在硬膜外或椎旁靜脈叢，其余7 個（4.2%）兩種滲漏均存在，不過所有滲漏患者均無神經(jīng)損傷等臨床癥狀。理論上PKP術中會在椎體內(nèi)通過球囊形成空腔，骨水泥的灌注壓力降低，骨水泥滲漏風險也會相應降低。Pflugmacher等[22]采用PKP治療了20例MM椎體骨折患者，48個手術椎體中，有5個（10.4%）椎體發(fā)生滲漏。

各研究關于骨水泥滲漏率差異較大的一個原因是檢測手段不同，CT檢查較X線平片更加敏感。Anselmetti的研究[19]報道術后CT發(fā)現(xiàn)22.9%（121/528）的椎體發(fā)生了骨水泥滲漏，其中椎旁靜脈占85.1%。Maida 等[21]通過CT 對14 例MM 椎體病變患者進行術后評估，6例發(fā)生骨水泥滲漏(42.9%)；在37個手術椎體中9 個發(fā)生骨水泥滲漏，其中5 個（55.6%）采用PVP，其余4 個采用PKP（44.4%），進一步分析發(fā)現(xiàn)骨水泥滲漏風險最低的是單側穿刺的PKP（11.1%）；所有滲漏均在椎體前側或兩側及椎間盤，未發(fā)生后方滲漏。在Khan[20]大樣本研究中，平片診斷MM椎體病變術后的骨水泥滲漏率是18%（49/267），而CT 檢出率是23%（255/1090）高于平片檢出率；雖然CT 是檢測滲漏的優(yōu)良方法，但是考慮到多數(shù)滲漏無臨床癥狀，作者不建議常規(guī)CT檢查。

此外，填充材料亦是影響滲漏的因素。Maida[21]的報道中骨水泥滲漏率較高，作者也進行了深入分析，可能和使用第一代低黏度PMMA有關，高黏度PMMA系統(tǒng)可以增加灌漿均勻性并降低PMMA滲漏風險。

3.2 PVA術后新發(fā)骨折

PVA術后另一個常見并發(fā)癥是未手術椎體的新發(fā)骨折，其可能的機制包括局部生物力學改變、骨水泥使用量、MM疾病自身的進展等[23,24]。Khan[20]研究顯示PVP術后新發(fā)骨折率為7.3%（42/576），PKP術后為6.8%（25/367），兩組比較未見統(tǒng)計學差異。Anselmetti[19]隨訪了106例患者，16例患者在隨訪期間（15%）出現(xiàn)新的椎體骨折，再次采用PVP治療。由于MM是進展性疾病，椎體新發(fā)病理性骨折可能性較大，常需要化療、雙膦酸鹽等藥物治療甚至放療來預防和延緩椎體新的病變發(fā)生。

4 骨水泥灌注量

PVA治療MM椎體病變止痛機制尚不完全明確，其中最重要的是生物力學機制，PMMA灌注至椎體內(nèi)，滲透到骨小梁間隙固化，穩(wěn)定和強化病變椎體，消除對神經(jīng)的刺激從而緩解疼痛。PMMA聚合時產(chǎn)熱，可殺滅部分腫瘤細胞，并破壞感覺神經(jīng)末梢而緩解疼痛，同時PMMA阻塞椎體病變內(nèi)血管導致局部血運減少[25]。除此之外，有研究顯示PMMA單體存在細胞毒性作用，可直接殺滅部分瘤細胞[26]。因此較多的骨水泥量對減輕腫瘤負荷是有幫助的，但是骨水泥量又與滲漏成正相關。因此在椎體強化術中PMMA使用量存在爭議。

在Yang[9]的研究中PMMA 的使用量3.0～9.5 ml。在Nas[15]的研究中每個椎體PMMA 用量約為3～10 ml。在Chen[18]的研究中骨水泥用量2.0～5.5 ml，作者認為足量的PMMA 能夠維持椎體終板的穩(wěn)定性有助于顯著緩解疼痛和加速康復。而Maida[21]建議為了降低MM椎體骨水泥滲漏風險，除了使用高黏度PMMA外，PMMA使用量避免超過2 ml。

5 PVA與其他外科干預的結合

射頻消融術（radiofrequency ablation,RFA）是利用射頻電流的熱效應（局部組織溫度可超過90℃）使腫瘤組織及周圍的實體組織發(fā)生凝固性壞死[27]。單純實施RFA 不能強化已破壞的椎體，但是RFA 可在椎體內(nèi)形成空腔，同時栓塞了局部血管。有研究顯示RFA聯(lián)合PVA治療椎體腫瘤時可降低骨水泥灌注壓力、減少骨水泥血管滲漏風險[28]。Bornemann 等[29]通過聯(lián)合RFA 和PVA 治療MM 椎體病變，RFA-PVA 組骨水泥滲漏發(fā)生率為9.4%，而PVA 組為24.0%，骨水泥滲透率降低，同時還能減少手術時間。然而，Orgera 等[30]對36 例MM 椎體病變患者進行對比研究，18例患者接受RFA+PVP，其余單純采用PVP，結果發(fā)現(xiàn)術后兩組VAS 評分和Roland Morris 評分及下降程度均無統(tǒng)計學差異，并發(fā)癥也無差異；考慮到成本和操作時間，作者認為RFA并沒有給患者帶來額外益處。

對一些特定MM 椎體病變患者可聯(lián)合開放手術治療。具體手術入路及病變切除范圍需根據(jù)患者一般狀況、病變數(shù)量及部位等因素綜合決定。當椎體侵蝕嚴重，尤其已經(jīng)有神經(jīng)損傷時，單純的PVA可能不再適用，需要進行減壓、內(nèi)固定術或病灶清除術聯(lián)合人工椎體置入以恢復椎體高度、重建椎體穩(wěn)定性[31]。Denaro 等[32]回顧性研究26 例脊髓瘤合并神經(jīng)系統(tǒng)受累的手術患者，結果顯示人群受累的神經(jīng)功能得到顯著改善。劉巍峰等[33]回顧性分析20例接受手術治療脊柱骨髓瘤患者，發(fā)現(xiàn)手術顯著提高有神經(jīng)癥狀的脊髓瘤患者的生活質(zhì)量，同時聯(lián)合化療可提高生存率。

后壁破損的椎體曾經(jīng)被學者們認為不適合PVA，但是最近已有研究將PVA成功應用于此類患者中[34]。在Anselmetti 的前瞻性研究中，作者認為椎體后壁受累并不是PVP的絕對禁忌證，但是當腫瘤組織或骨折片導致脊髓壓迫癥狀時就不適用PVP[19]。不過也有學者提出當此類患者不耐受開放手術時，PVA仍舊是可以考慮的[18]。目前新型的預防骨水泥滲漏的特殊材料已經(jīng)逐步使用在治療骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折和轉(zhuǎn)移瘤中。如骨水泥填充網(wǎng)袋，能夠有效控制骨水泥的灌注流向及流速，從而減少骨水泥的滲漏風險[35]。因此對于MM椎體病變，尤其是后壁破損的椎體溶骨性病變，新型骨水泥工具和材料提供了一種安全的選擇。

6 小結

MM 椎體病變需要多學科醫(yī)師的協(xié)作進行綜合治療。除了MM原發(fā)疾病的治療（包括傳統(tǒng)的化療和骨髓干細胞移植）之外，針對MBD 也有相應的治療。雙膦酸鹽仍然是MBD 治療的基礎，雙膦酸鹽可誘導OC 凋亡，抑制骨重吸收，減輕骨痛，預防新的病理性骨折[13]。放療亦是MM 椎體病變的傳統(tǒng)治療方法之一，主要用于緩解骨痛、預防病理性骨折及治療脊髓壓迫和髓外病變[36]。但MM常累及全身多個部位，限制了其廣泛應用。還有一些最新的OC靶向藥物，如RANKL拮抗劑（狄諾塞麥）[37]。狄諾塞麥在減少骨骼不良事件的發(fā)生方面優(yōu)于雙膦酸鹽，它能降低貧血、腎毒性相關不良事件和急性期反應發(fā)生率，兩者安全性也相似，但狄諾塞麥治療費用/療效比高于雙膦酸鹽，限制了其在臨床中的應用[38,39]。

MM椎體病變其實是一種全身性疾病，需要根據(jù)患者的年齡、狀態(tài)、腫瘤負荷、對放/化療的反應、組織病理學結果等因素進行綜合性、個性化治療，才能獲得滿意的臨床療效。