吳 曉，楊海軍，高社干，周福有，張 灝

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，中國是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一，其死亡率名列中國十大惡性腫瘤的第四位[1]。食管癌的組織病理學類型包括鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌、黏液表皮樣癌、小細胞癌等，其中小細胞癌較為少見，其以發(fā)生率低、惡性度高、進展快、轉移早及預后差為主要特點，文獻報道原發(fā)性食管小細胞癌(primary esophageal small cell carcinoma,PESCC)的發(fā)病率僅占同期總的食管腫瘤發(fā)病率的0.5%～5.9%，但呈逐年上升的趨勢[2]。其5 a生存率僅為9%～13.82%，遠低于食管癌總的平均5 a生存率(20.6%～29.7%)[3-4]。由于其發(fā)病率較低，目前對此疾病的治療尚無統(tǒng)一規(guī)范。即使采用以手術為主的綜合放射治療和化學治療，其預后也未得到明顯的提高。因此，尋找新的治療靶點、新的治療手段，對延長食管小細胞癌患者生存期及提高生存質量具有重要意義。

1 發(fā)病機制

關于PESCC的文獻報道多以個案報道為主，對其發(fā)病機制的研究甚少，有研究發(fā)現(xiàn)PESCC與嚴重的吸煙史、飲酒及Barrett食管炎等相關[5]。Ishida等[6]報道致癌因子SOX2過表達和抑癌基因Rb1的缺失與PESCC的發(fā)生發(fā)展相關。Chen等[7]在44例PESCC的臨床病理研究中，發(fā)現(xiàn)過表達Wnt靶基因Lgr5與PESCC的淋巴結轉移、腫瘤分期和預后不良相關。Zhang等[8]利用RT-PCR技術和高分辨率熔解曲線分析PESCC中PTEN的突變率，發(fā)現(xiàn)比之前報道的食管其他類型癌的PTEN突變率高，提示了PTEN的突變在PESCC的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著關鍵作用。Terada等[9]發(fā)現(xiàn)PESCC存在干細胞因子受體KIT蛋白和血小板源性生長因子受體PDGFRA蛋白的過表達，可能與這兩個基因在PESCC中出現(xiàn)了擴增而不是突變相關。Chow等[10]還認為端粒酶活性的增加也參與了PESCC的進展。

以上研究提示了PESCC可能是多因素、多基因、多步驟相互作用、相互促進的結果，但具體機制尚需深入研究。

2 臨床特點

2.1 臨床表現(xiàn)PESCC患者常有嚴重的吸煙史，多為50～70歲的中老年人，男性多于女性。其臨床表現(xiàn)與其他類型食管癌相似，主要表現(xiàn)為進食習慣改變，如吞咽困難、進食哽咽感等，其他伴隨癥狀有胸背部疼痛、聲音嘶啞、體質量下降等。PESCC也可出現(xiàn)副腫瘤綜合征，如面色潮紅、水腫、腹瀉、痙攣性腹瀉、血液檢查NSE升高等，但絕大部分患者并無內分泌紊亂癥狀。病變常發(fā)生于胸中、下段，上段較為少見。在歐美最常發(fā)生于食管下段，并與Barrett食管有關，在中國則以食管中段為主。

2.2 臨床分期PESCC尚無標準分期系統(tǒng)，一般參照美國癌癥研究聯(lián)合會(American joint commission on cancer,AJCC)制定的食管癌TNM臨床分期(目前最新版本為第8版)，也可根據(jù)美國退伍軍人醫(yī)院和國際肺癌研究會(veteran’s administration lung study group,VALSG)標準分期，區(qū)分為局限期(limited disease,LD)和廣泛期(extensive disease,ED)，LD指無淋巴結轉移或僅有區(qū)域淋巴結轉移，病變僅局限于食管及食管周圍組織(即T1～4、N0～1)；ED指病變有遠處淋巴結或遠處臟器轉移(即任何T、任何N，M1)；PESCC偏好轉移至肝臟、肺、骨等[11]。而Wang等[12]的研究認為在預測預后方面AJCC的TNM臨床分期(第6版)優(yōu)于VALSG分期。

3 影像學特征

根據(jù)2018年制定的食管癌診療規(guī)范，常規(guī)的影像學檢測包括：氣鋇雙層對比造影，電子計算機斷層成像(CT)，核磁共振成像(MRI)，正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)以及超聲檢查。然而PESCC在這些傳統(tǒng)影像學上的表現(xiàn)與其他類型的食管癌相比無明顯特異性，但傳統(tǒng)影像學的檢查對于劃分臨床分期至關重要。例如食管鋇餐造影能比較準確地顯示病變的長度和范圍，CT、MRI等檢查可了解食管腫瘤的范圍和侵襲情況，PET-CT在發(fā)現(xiàn)縱隔淋巴結、腹腔淋巴結及遠處轉移等方面有優(yōu)勢。新興的影像學技術，生長抑素受體顯像是目前用于診斷神經(jīng)內分泌腫瘤的最佳功能成像技術。生長抑素受體顯像通常指111ln標記的奧曲肽單光子發(fā)射CT成像，該技術結合了放射核素標記的生長抑素類物質及腫瘤顯像。目前診斷食管神經(jīng)內分泌腫瘤還可利用先進的血管造影技術，利用特定的靜脈插管和放射免疫測定分析特定的激素來幫助驗證腫瘤的位置[13]。

4 病理學特點

病理檢查是診斷PESCC的金標準，而有效地獲取用于病理診斷材料的方法主要是內鏡檢查，其中超聲內鏡檢查在診斷食管神經(jīng)內分泌腫瘤方面尤為重要。PESCC作為一類神經(jīng)內分泌腫瘤，單純根據(jù)光學顯微鏡下HE的形態(tài)改變而診斷是不夠的，還需要結合免疫組織化學染色或電鏡技術結果綜合判斷。

4.1 細胞起源目前，關于PESCC的細胞起源尚不明了，主要包括以下兩種觀點：①由于PESCC表達神經(jīng)內分泌標志物，認為起源于食管黏膜上皮的APUD(amine precursor uptake and decarboxylation)細胞屬于神經(jīng)外胚葉來源的細胞；②認為PESCC由內胚層多功能干細胞在各種致癌因子的作用下分化而成，這也解釋了PESCC可伴有鱗狀細胞癌或腺癌等成分。

4.2 病理形態(tài)學特點PESCC大體形態(tài)學上與其他食管癌相似，可分為髓質型、蕈傘型、潰瘍型和縮窄型。在光學顯微鏡下與肺小細胞癌很相似。顯示為腫瘤由小的間變細胞構成，體積類似于小淋巴細胞，形態(tài)為圓形、卵圓形或紡錘型，核深染，核仁不明顯，分裂像易見，胞漿極少；生長方式多呈實性巢團狀，也可表現(xiàn)為條索狀、緞帶狀、菊型團或假菊型團及小管狀等，可見伴有粉刺樣壞死或大片壞死，某些病例還可見少量鱗狀細胞癌或腺癌等成分；與其他類型的食管癌不同，PESCC癌巢內缺乏或僅見個別小淋巴細胞浸潤，腫瘤邊界可見較多毛細血管浸潤，腫瘤相關炎性細胞如淋巴細胞、漿細胞等往往排成線型或杯狀型，較少形成淋巴濾泡。電鏡?？梢姷街旅芎诵念w粒。

4.3 免疫組織化學PESCC的免疫表型呈上皮和神經(jīng)內分泌雙重特征。后者的陽性率一般高于前者。而增殖指數(shù)是區(qū)分神經(jīng)內分泌癌與非癌的重要輔助指標。目前推薦可用于PESCC輔助診斷的免疫組化標記包括：細胞角蛋白(Cytokeratin,CK)、上皮膜抗原(Epithelial membrane antigen,EMA)、突觸素(synaptophysin,Syn)、嗜鉻粒素A(chromogranin A,CgA)、神經(jīng)細胞黏附分子(Neural cell adhesion molecule,CD56)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、增殖細胞核抗原(Ki-67)等。2010年WHO將Syn、CgA作為免疫組化內分泌指標必選標志物，Syn的敏感性高于CgA，但特異性比CgA差。其他免疫組化指標還包括甲狀腺轉錄因子1(Thyroid transcription factor 1，TTF1)、S-100、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)等。由于腫瘤組織對抗體存在特異性和敏感性的差異，建議利用免疫組織化學輔助診斷時，必須多個抗體聯(lián)合使用。

4.4 病理診斷標準目前主要參照2010年WHO消化道神經(jīng)內分泌腫瘤的診斷標準：PESCC的診斷必須滿足以下4點：①在HE染色下腫瘤細胞形態(tài)及結構符合小細胞癌的特點；②Ki-67陽性指數(shù)大于20%或核分裂像大于20個/10個高倍視野；③免疫組織化學檢測神經(jīng)內分泌標志物，如Syn、CgA、CD56、NSE 等，至少有一項必須是陽性；④排除存在其他部位的神經(jīng)內分泌癌。

4.5 鑒別診斷由于需要鑒別診斷的腫瘤往往在形態(tài)學上很難區(qū)分，免疫組織化學檢測就顯得尤為重要。PESCC需要與發(fā)生于食管或轉移到食管的以下腫瘤做鑒別：①神經(jīng)內分泌瘤：形態(tài)學上，與小細胞癌比較，細胞異型性小且不出現(xiàn)大范圍的壞死。核分裂像≤20個/10個高倍視野，免疫組化顯示Ki-67指數(shù)≤20%。②食管低分化鱗狀細胞癌、腺癌以及未分化癌：這幾類腫瘤上皮抗原往往陽性，而神經(jīng)內分泌指標陰性。③淋巴瘤：表達淋巴細胞抗原但無神經(jīng)內分泌及上皮抗原的表達。④惡性黑色素瘤：特異性表達黑色素瘤指標HMB-45、Melan-A，也可表達S-100，但不表達其他神經(jīng)內分泌標志物。⑤肺小細胞癌食道轉移：無論是形態(tài)學還是免疫組化均不能與PESCC區(qū)分，必須結合臨床影像學表現(xiàn)。

5 臨床治療

PESCC的治療，由于目前尚無大宗樣本病例的隨機對照研究，對其認識尚不清楚，沒有統(tǒng)一的治療指引，大多數(shù)文獻報道也只是病例報告，目前治療還是參照肺小細胞癌的治療方案。主要治療手段包括手術治療、化學治療和放射治療，而免疫及靶向治療尚無報道。

5.1 手術治療近年來，隨著治療病例報告的增加和治療經(jīng)驗的累積，手術的重要性和多學科的聯(lián)合治療方式，包括手術加術后輔助化療備受關注。根據(jù)臨床分期來選擇治療方式越來越被認可。目前對于局限期的PESCC首選手術治療，手術原則同其他食管腫瘤相同，需完整切除病變范圍，并行徹底的區(qū)域淋巴結清掃，并根據(jù)臨床分期于術后輔助化療或輔助放化療。研究表明對于局限期的患者，根治性手術治療加術后化療比單純放療、化療或聯(lián)合放化療具有明顯的效果，延長了生存期，提高了生存質量，改善了預后[14]。Situ等[15]對44例PESCC的回顧性研究表明，對于局限期患者，特別是那些沒有淋巴結轉移的患者，根治性手術治療應視為首選治療方案。與其他部位的小細胞癌相似，肝臟是PESCC遠處轉移的好發(fā)部位，Nagahama等[16]報道了1例PESCC合并肝轉移的患者，行手術切除食管和胃及周圍淋巴結，同時對肝臟行動脈插管灌注順鉑和氟尿嘧啶化療，該患者存活了4 a。這些研究充分表明了手術在PESCC中的重要性。

5.2 化學治療宋巖等[17]報道了151例PESCC根治術患者，其中52例患者術后接受了一線治療方案為COME(CTX+VCRMTX+VP-16)或EP(DDP/CBP+VP-16)等的輔助治療，其中位生存期為13.4個月，另46例患者未進一步接受放化療等輔助治療，其中位生存期僅為9個月。由此可見，術后接受放化療等輔助治療的效果要明顯優(yōu)于單純手術治療。這與Ding等[18]報道的106例局限期病例相似，在這個研究中，單獨手術或單獨放療的患者，5 a生存率為0，中位生存期為11個月。相比之下，手術聯(lián)合化療(EP,DDP+VP-16方案或PF,DDP+5-Fu方案4～6療程)或放療(放療總劑量為50～60 Gy)的5 a生存率為27.2%，中位生存期為22個月。無論是單變量還是多變量生存分析，都顯示了化療是生存的獨立預后因素。然而，Wong等[19]對美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫583例PESCC的分析卻表明單純化療與較差的生存期相關。當然這可能與選擇單純化療的患者往往其臨床分期也較晚有關。

5.3 放射治療目前對于放射治療并沒有統(tǒng)一的標準，一般認為放射治療的劑量和目標區(qū)域的選擇應該根據(jù)腫瘤的浸潤范圍和區(qū)域淋巴結的受累情況。Kukar等[20]基于一項包含387例PESCC的SEER數(shù)據(jù)庫的分析表明，放射治療和手術都能得到生存獲益，并建議對于所有PESCC患者都應該考慮在適合的階段進行術前放療和手術。Song等[21]對352例PESCC的SEER數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析也表明放射治療是PESCC的獨立預后因素，無論是疾病處于哪個分期，放射治療都可以得到生存獲益。Meng等[22]對113例局限期的PESCC回顧性研究，表明在延長患者生存期方面，聯(lián)合放化療優(yōu)于手術加化療。

5.4 靶向治療和免疫治療腫瘤的治療進入了精準醫(yī)學時代，分子生物學的發(fā)展推動了腫瘤研究的進展，不斷有針對分子靶點的藥物面世，例如，針對血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的藥物貝伐珠單抗，針對其受體(vascular endothelial growth factor receptor.VEGFR)的單抗阿帕替尼、阿西替尼；針對多靶點激酶抑制劑(VEGFR-1、2、3，PDGFR，c-KIT，F(xiàn)LT-3，Ret)的單抗索拉非尼等。這些藥物已在不同瘤種的臨床試驗中被證明能抑制腫瘤的活性，雖然尚未有在PESCC上的相關臨床報道。但相信隨著研究的不斷開展，傳統(tǒng)治療結合靶向治療將是PESCC患者的新希望。近年來PD-1/PD-L1免疫檢查點拮抗劑在臨床上的成功應用，腫瘤的免疫治療越來越受關注。雖然截止目前為止，尚沒有相關的免疫治療用于PESCC的臨床實驗，但在其他小細胞癌上已經(jīng)有相關的研究。如Ⅰ/Ⅱ期CheckNMate 032[23]試驗表明復發(fā)性小細胞肺癌的患者分別接受Nivolumab或Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab，都顯示有抗腫瘤活性，且具有持久性和可控的安全性。數(shù)據(jù)表明，對于治療選擇有限的患者群體，可采用新的治療方法，并支持在小細胞肺癌的3期隨機對照試驗中評估PD-1拮抗劑Nivolumab和Nivolumab聯(lián)合CTLA-4單抗Ipilimumab藥效。Ⅰb期Keynote-028的臨床試驗同樣表明PD-1拮抗劑Pembrolizumab有希望用于肺小細胞癌的治療[24]?；诓煌课恍〖毎┑男螒B(tài)學表現(xiàn)及分子譜系都存在許多相似的地方[25]，免疫治療將可能作為治療PESCC的新方法，對提高患者生存質量及延長生存期作出貢獻。

6 預后

與其他惡性腫瘤相似，PESCC的預后也主要與臨床TNM分期及治療選擇相關，根據(jù)臨床TNM分期采取適合的綜合治療方式將是提高生存期的有效方法，但相關研究提示一些分子指標與PESCC的預后相關。Okumura等[26]的研究鑒定了8個MicroRNA與術后復發(fā)相關，認為MicroRNA譜系可以作為預測PESCC術后的預后指標。Gan等[27]的研究認為PAK1的失調與DNA損傷相關，是PESCC的預后因子。Yan等[28]的研究認為血清NSE可以作為PESCC放化療敏感和預后的指標，血清NSE升高意味著放化療不敏感和預后差。隨著腫瘤免疫治療的不斷深入研究，腫瘤免疫微環(huán)境(特別是其與預后的關系)的研究越來越受重視。Duan等[29]對食管鱗狀細胞癌中免疫微環(huán)境的研究表明其組成成分的不同影響了腫瘤的預后，并且是對臨床TNM分期影響預后的有效補充。Zhang等[30]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相關巨噬細胞及嗜酸性粒細胞的浸潤與食管小細胞癌的預后相關。鑒于此，系統(tǒng)地對PESCC免疫微環(huán)境進行分析研究將是預測PESCC預后的有效指標。

7 總結

PESCC是一種少見的高度惡性腫瘤，好發(fā)于男性、轉移早、預后差，目前缺少大規(guī)模的病例隨機對照研究，傳統(tǒng)治療方式：手術、化療及放療均不能有效抑制本病。針對靶點的新藥開發(fā)和針對免疫檢查點的治療研究將會是PESCC的新希望。