鄭玉玲，陳玉龍

食管癌是全球第八大常見惡性腫瘤，死亡率在全球排行第六位[1]。我國是食管癌的高發(fā)地區(qū)之一，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以林州市為最，在發(fā)病類型上多為食管鱗癌[2]。其發(fā)病原因尚不明確，包括飲食習(xí)慣及膳食結(jié)構(gòu)、環(huán)境、抽煙、飲酒、遺傳、睡眠時間等多個復(fù)雜因素[1,3]。本病的主要治療手段是手術(shù)及放化療，但由于食管癌患者一經(jīng)發(fā)現(xiàn)大多處于中晚期，已經(jīng)不適合手術(shù)治療，因此放化療在治療中處于十分重要的地位。但是，機(jī)體在放化療過程中容易產(chǎn)生耐藥，往往也伴隨消化系統(tǒng)、肝腎功能等一系列毒副作用[4]。中醫(yī)藥在降低放化療毒副作用方面有一定優(yōu)勢[5]。本文就中醫(yī)藥對食管癌的治療研究做一綜述，以期對食管癌的中醫(yī)治療進(jìn)行全面的認(rèn)識。

1 中醫(yī)學(xué)對食管癌的理論認(rèn)識

食管癌屬于中醫(yī)學(xué)“噎膈”范疇[6]，首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，屬“風(fēng)、癆、鼓、膈”四大頑癥之一?！秲?nèi)經(jīng)》中關(guān)于本病有“膈塞閉絕，上下不通，則暴憂之病也”，“三陽結(jié)謂之膈”等相關(guān)論述[7-8]。后世醫(yī)家論著，如《諸病源候論》《脾胃論》《醫(yī)學(xué)入門》《臨證指南醫(yī)案》《醫(yī)學(xué)心悟》等，對本病的臨床癥狀及病因病機(jī)等方面均有所論述，總結(jié)起來病因主要包括七情、年老體衰、過熱飲食、飲酒、他病轉(zhuǎn)化等，病機(jī)涵蓋了“熱結(jié)、氣郁、痰凝、血瘀”等方面，補(bǔ)充了前人對本病的認(rèn)識，也為后世的診治提供了參考。

現(xiàn)代醫(yī)家繼承中醫(yī)典籍中的思想理論，結(jié)合現(xiàn)代的臨床實(shí)踐，對本病有了更深入、更具體的認(rèn)識。在病因方面，林麗珠認(rèn)為，食管癌發(fā)病的主要原因?yàn)榍橹?、酒食、腎虛[9]。還有醫(yī)家在食管癌的認(rèn)識中引入了“毒”的理念，如周仲英認(rèn)為“癌毒”是食管癌的根本致病因素，“癌毒”又分為“結(jié)毒”和“流毒”，“結(jié)毒”是痰、瘀等病理產(chǎn)物互相膠結(jié)，形成原發(fā)灶；“流毒”是“癌毒”隨機(jī)體的經(jīng)絡(luò)氣血向全身其他各處轉(zhuǎn)移，是形成轉(zhuǎn)移灶的重要原因，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中腫瘤轉(zhuǎn)移的理論相關(guān)聯(lián)[10]。在病機(jī)方面多認(rèn)為該病為本虛標(biāo)實(shí)，如劉俊保認(rèn)為食管癌病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛貫穿疾病全程[11]。徐荷芬則認(rèn)為食管癌的發(fā)病正虛(津氣虧損)為其根本原因，病理產(chǎn)物(痰凝、瘀血等)是其外在條件[12]。在病位上劉華為則認(rèn)為本病雖位于食管，但屬胃之上端，其功能也歸屬于脾胃[13]。

在證候方面，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，食管癌常見的證型有痰氣交阻型、氣虛陽微型、痰瘀互結(jié)型、氣滯血瘀型和脾虛氣滯型，占67.7%[14]。食管癌的病變關(guān)系分為實(shí)性、虛性和虛實(shí)夾雜三類，實(shí)性包括痰瘀互結(jié)、毒火熱互結(jié)、濕食互生；虛性包括陽虛和氣虛互存；虛實(shí)夾雜包括津虧血燥互結(jié)，氣滯和血虛互存[15]。孫明坤等基于107例食管癌住院病例的研究表明，化療前后的證型存在差別，化療前各證型出現(xiàn)頻次從多到少分別為：痰氣阻膈、瘀血阻膈、陰虛熱結(jié)、脾胃虛弱、氣虛陽微，化療后分別為脾胃虛弱、瘀血阻膈、痰氣阻膈、氣虛陽微、陰虛熱結(jié)[16]。而王瑞的研究表明，化療前男性以血瘀痰滯出現(xiàn)最多，女性以痰氣交阻及血瘀痰滯較常見，化療后均以陰虛內(nèi)熱為眾[17]。手術(shù)及食管支架對患者的證型演變也有影響。有報(bào)道，原發(fā)性食管癌患者的證型以脾氣虧虛證、肝胃不和證、氣陰兩虛證、痰氣交阻證4種多見，經(jīng)手術(shù)及食管支架進(jìn)行治療的患者以脾氣虧虛為主，未經(jīng)手術(shù)及食管支架手段治療的以痰氣交阻更為常見[18]。

在治療方面，多審證求機(jī)、辨證治療、病證結(jié)合為主，又各具特色。如劉俊保認(rèn)為治療該病應(yīng)注重培補(bǔ)元?dú)狻⒔∑⑹韪蝃11]；齊元富在治療食管癌時注重辨證論治，但又不拘泥于現(xiàn)有的幾種證型，認(rèn)為本病復(fù)雜多變，應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況靈活施治[19]。沈舒文認(rèn)為在治療食管癌時應(yīng)注重降胃，降胃應(yīng)以潤為降，并且在臨床上運(yùn)用潤降對食管癌進(jìn)行治療也能取得很好的療效[20]。徐荷芬則主張治療時應(yīng)局部與整體辨證相結(jié)合，力求早治防變[12]。林麗珠認(rèn)為治療時應(yīng)病證結(jié)合，分清標(biāo)本虛實(shí)，用藥時還要注意配伍有抗腫瘤功效的中草藥[9]。黎月恒主張應(yīng)分段進(jìn)行食管癌的治療，在術(shù)前階段當(dāng)以攻邪為主，方用四物消瘰湯加減；術(shù)后階段當(dāng)以扶正為要，方用八珍湯加減；對于術(shù)后并發(fā)癥應(yīng)以化瘀解毒為主，方用六君子湯合半夏厚樸湯加減；放療階段應(yīng)以益氣健脾、清熱養(yǎng)陰為主，方用六君子湯合沙參麥冬湯加減；化療階段應(yīng)健脾益腎、和胃降逆為主，方用自擬脾腎方加減(黃芪、白參、茯苓、白術(shù)、枸杞、女貞子、山藥等)[21]。

此外，周仲英依據(jù)癌毒理論自擬消癌解毒方(姜半夏、生半夏、蜂蜜、白花蛇舌草、半枝蓮、漏蘆、僵蠶、蜈蚣、八月札、太子參、麥冬、炙甘草)聯(lián)合三維適形放療治療食管癌30例，顯示該方可減緩放療引起的毒副作用，降低血清中腫瘤標(biāo)志物，增強(qiáng)治療效果[22]。

2 中醫(yī)藥治療食管癌的臨床研究

食管癌屬于危重病癥，臨床上多采用手術(shù)、放療、化療、靶向、免疫及中醫(yī)藥治療，可單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用。多項(xiàng)研究和實(shí)踐證明，在手術(shù)、放療、化療期間辨證服用中藥，不僅可以減輕以上治療對患者的傷害，同時還能顯著增強(qiáng)治療效果。

中醫(yī)藥可增強(qiáng)放、化療效果，減輕其毒副反應(yīng)。有人運(yùn)用益脾扶正方聯(lián)合化療藥紫杉醇+奈達(dá)鉑與單用上述的化療方案相比，聯(lián)合用藥組可以緩解患者的臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量，提高患者KPS評分，降低患者因化療產(chǎn)生的副作用，并且可以改善患者的免疫功能[23]。研究表明，復(fù)方苦參注射液在聯(lián)合西藥治療食管癌中能夠起到降低化療引起的副作用，延長患者生存期及生存質(zhì)量的作用[24]。復(fù)方苦參注射液與放療聯(lián)合時可以提高處于中晚期的食管癌患者的治療效果，增強(qiáng)其細(xì)胞的免疫功能，也能降低放療對肺組織的損傷[25]。加減參赭培氣湯與放療結(jié)合，可以起到提高療效、減輕副作用、降低復(fù)發(fā)率的效果[26]。

有學(xué)者根據(jù)證候分型結(jié)合放化療進(jìn)行治療，如何世儀對96例食管癌患者的臨床研究顯示，痰氣互阻和血瘀痰滯為食管癌的多發(fā)證型[27]。對于80例處于中晚期的食管癌患者給予開郁化痰法與“TP”化療方案聯(lián)合治療，綜合評價(jià)后發(fā)現(xiàn)，開郁化痰法可減緩瘤體的生長速度，緩解臨床癥狀及因化療引起的毒副作用，還可提高患者的KPS評分及生存質(zhì)量[28]。益氣調(diào)中法與“TS”化療方案聯(lián)合治療晚期食管癌，可以緩解患者臨床癥狀及化療的副作用[29]。

中醫(yī)藥可以改善食管癌術(shù)后諸多癥狀。在一項(xiàng)食管癌術(shù)后的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，中藥湯劑的應(yīng)用可以提高患者的生存質(zhì)量和免疫機(jī)能[30]。噎膈二號方(生半夏、生姜、急性子、石見穿、代赭石、仙鶴草、莪術(shù)、水蛭、守宮粉)在中晚期食管癌的治療中起到緩解癥狀、延長生存期的作用[31]。在一項(xiàng)對食管癌術(shù)后發(fā)生功能性腹瀉的研究中發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用補(bǔ)中益氣湯加減相對于使用蒙脫石散，無論是改善患者癥狀、臨床有效率，還是降低復(fù)發(fā)率方面，均有優(yōu)勢[32]。

類似的研究還有很多，通過這些報(bào)道可知，把握中醫(yī)藥運(yùn)用的時機(jī)，精準(zhǔn)地進(jìn)行辨證論治，選取合適的中醫(yī)治法治則與方藥，就能夠充分發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，使食管癌的治療與預(yù)后有一個良好的趨勢。

3 中醫(yī)藥治療食管癌的實(shí)驗(yàn)研究

現(xiàn)今關(guān)于食管癌的研究越來越多，中醫(yī)藥與現(xiàn)代分子生物技術(shù)手段結(jié)合得也越來越密切。多項(xiàng)研究證明，中醫(yī)藥可以在細(xì)胞分子層面對食管癌產(chǎn)生影響及調(diào)控。

中醫(yī)藥能夠誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖，如冬凌草甲素固體脂質(zhì)納米?？梢酝ㄟ^影響Wnt/β-catenin信號通路而抑制ECa-109細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)其凋亡進(jìn)程[33]；通膈湯(北沙參、姜半夏、急性子、菝葜、丹參、升麻、茯苓、川貝母等)的含藥血清對Eca-109細(xì)胞的增殖有抑制作用，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，降低細(xì)胞的黏附與侵襲能力[24]。

中醫(yī)藥可以抑制食管癌生長、提高生存質(zhì)量、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，如健脾和胃法及代表方六君子湯可以下調(diào)CD34、JAK2、STAT3及STAT3通路相關(guān)蛋白因子的表達(dá)，從而達(dá)到抑制EC9706裸鼠移植瘤及EC9706細(xì)胞的增殖效果[34]。六君子湯提取物還可以提高4NQO誘導(dǎo)的食管癌模型小鼠的生存質(zhì)量，防治食管損傷，保護(hù)臟器組織，并調(diào)節(jié)免疫失衡及抑制狀況[35]。啟膈散以影響STAT3通路而減弱食管癌細(xì)胞的培養(yǎng)基上清對免疫細(xì)胞樹突狀細(xì)胞成長的影響。這可能是中醫(yī)藥調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力的部分機(jī)制[36]。

中醫(yī)藥可以增加放化療藥物的敏感性，提高療效，其機(jī)制復(fù)雜，如啟膈散的含藥血清，已經(jīng)被證明與化療藥順鉑聯(lián)合使用時，可以增強(qiáng)化療藥對低氧環(huán)境下食管癌EC9706細(xì)胞的抑制作用，能夠提高細(xì)胞中磷酸酶和張力蛋白類似物(PTEN)mRNA及程序死亡蛋白4(PDCD4)的表達(dá)，降低miR-21的表達(dá)[37]。啟膈散與順鉑聯(lián)合使用可以增強(qiáng)EC9706細(xì)胞對順鉑的敏感性，達(dá)到增強(qiáng)療效的作用[38]。此外，啟膈散還被證明可以改善食管癌模型小鼠的生存質(zhì)量，保護(hù)臟器及組織，改善免疫機(jī)制的抑制和失衡狀態(tài)[39]。鄭玉玲等的研究顯示，地黃食管通口服液(熟地、山藥、山萸肉、澤瀉、丹皮、冬凌草等)可以促使食管癌模型大鼠食管癌組織上皮鈣黏蛋白表達(dá)，與放療聯(lián)合使用可以提高對食管癌的療效[40]。實(shí)驗(yàn)證明，欖香烯(提取自中藥溫郁金)與化療藥聯(lián)合可以增強(qiáng)化療藥對高度分化的食管鱗癌細(xì)胞Ec109的增殖，并提高誘導(dǎo)該細(xì)胞的凋亡和S期與G2期的占比，對信號通路PTEN/PI3K/Akt/起負(fù)性調(diào)節(jié)，還下調(diào)PD-L1蛋白的表達(dá)，降低該蛋白介導(dǎo)的免疫逃逸[41]。

基于上述實(shí)驗(yàn)報(bào)道可知中醫(yī)藥對食管癌細(xì)胞有抑制增殖、誘導(dǎo)凋亡及降低其侵襲能力、調(diào)節(jié)其免疫能力等作用。同時，研究表明中醫(yī)藥對于食管癌的癌前病變也有一定預(yù)防作用。如研究發(fā)現(xiàn)，啟膈散化裁方可以延緩食管癌癌前病變的發(fā)展進(jìn)程，其機(jī)制可能與該方對小鼠的食管癌癌前病變分化基因NDRG1和原癌基因c-myc表達(dá)的調(diào)控有關(guān)[42]；沙棘干乳劑對KM小鼠食管癌前病變模型的進(jìn)程表現(xiàn)出阻斷作用，且其阻斷作用較好，與對應(yīng)的西藥全反式維甲酸相當(dāng)[43]。

4 結(jié)語

根據(jù)上述報(bào)道可知，中醫(yī)藥無論是在臨床實(shí)踐還是實(shí)驗(yàn)研究中，都能夠?qū)κ彻馨┢鸬胶芎玫闹委熜Ч?。主要表現(xiàn)在對手術(shù)、放化療的增效減毒作用，誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞的凋亡，調(diào)控相關(guān)蛋白及癌相關(guān)基因、調(diào)節(jié)免疫機(jī)能，減緩或阻斷癌前病變進(jìn)程等。但是中醫(yī)的辨證論治會因醫(yī)者水平的參差不齊、醫(yī)療理念及用藥偏好而有所不同，很難做到規(guī)整劃一。而正是因?yàn)橹嗅t(yī)各種思想的碰撞，才更有可能為食管癌的診治提供新的思路和方向。中西醫(yī)診療手段及研究思路方法的結(jié)合，也能夠?yàn)楸静⊥卣怪委熆臻g。