李丹晨，農(nóng) 祥，方天雯，趙婷婷

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650032）

鮮紅斑痣（Port-wine stain，PWS）又稱葡萄酒樣痣，是一種先天性毛細(xì)血管畸形，好發(fā)于面頸部及頭皮，在新生兒中發(fā)病率約為0.3%[1]。PWS 一般不會(huì)自行消退，未經(jīng)治療或治療不充分可隨著年齡增大而進(jìn)展，甚至增厚出現(xiàn)結(jié)節(jié)、化膿性肉芽腫，引起自發(fā)性出血或創(chuàng)傷后出血等不良預(yù)后[2]。PWS 對(duì)患者的生活質(zhì)量有較大影響，導(dǎo)致患者產(chǎn)生自卑心理及社交恐懼。PWS 病因尚不明確，大部分PWS 為先天性，但仍有部分為獲得性。以往治療PWS 的傳統(tǒng)方法有同位素敷貼、冷凍、微波等，但均因副作用大、破壞性大，已逐漸淘汰，手術(shù)方法也因?yàn)槠滹L(fēng)險(xiǎn)大，出血多，難以達(dá)到期望的美容需求。目前激光療法及光動(dòng)力療法顯示出其優(yōu)越性，其他新的治療思路也陸續(xù)涌現(xiàn)。本文將對(duì)PWS 常用治療方法及進(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床治療提供參考。

1 激光療法

1.1 脈沖染料激光（Pulsed dye laser，PDL） 該方法目前為治療PWS 的主流方法，其原理如下：血紅蛋白在418/542/577nm 處有特征性吸收峰，光與血紅蛋白結(jié)合產(chǎn)生熱量，血紅蛋白受熱凝固阻塞血管并破壞周圍血管內(nèi)皮細(xì)胞達(dá)到治療效果，產(chǎn)生的熱量又很少擴(kuò)散至周圍組織，從而減小了對(duì)周圍正常組織的損傷。目前常使用的波長(zhǎng)為595nm。

有研究表明，平均予（6.2±3.8）次PDL 治療后有效率高達(dá)69.9%，治愈率僅為6.3%，療效可能與患者年齡、皮損位置、大小、增厚程度、治療次數(shù)有關(guān)，年齡越小、皮損面積越小，療效越好，對(duì)于增厚的皮損療效欠佳，治療達(dá)到5 次以上的患者皮損改善程度較次數(shù)少的患者顯著[3]，但也有研究顯示，增加治療次數(shù)對(duì)療效的提高沒(méi)有太大意義[4]。更有研究表明PDL 總有效率可達(dá)76.73%，但對(duì)于增厚/結(jié)節(jié)型鮮紅斑痣治療效果不理想[5]。從上述研究中可以看出PDL 療法痊愈率較低，極易產(chǎn)生抵抗，平均治療6 次左右便可出現(xiàn)治療抵抗。面中部的PWS 治療起來(lái)更為頑固，側(cè)面部的PWS 療效相對(duì)好，原因可能是側(cè)面部的血管主要位于真皮乳頭層，面中部的血管廣泛分布于真皮至皮下組織層[6]，深度較深，激光波長(zhǎng)穿透性不足。對(duì)于PDL 抵抗或無(wú)效的患者，其他類型的激光及光動(dòng)力療法也是目前可選的治療思路。

1.2 長(zhǎng)波長(zhǎng)激光 長(zhǎng)脈沖1 064nm Nd:YAG 激光：波長(zhǎng)最長(zhǎng)、穿透深度最深，不良反應(yīng)的發(fā)生率也最大。van Drooge 等[7]的研究證明了該激光治療增厚型PWS 的可行性及安全性，對(duì)于增厚型的改善更為優(yōu)異。但該激光治療窗窄，很小的劑量調(diào)節(jié)就可以導(dǎo)致瘢痕、色素脫失等的出現(xiàn)。

755nm 翠綠寶石激光：Tierney 等[8]對(duì)8 例PDL治療抵抗的患者進(jìn)行755nm 翠綠寶石激光治療，其中4 例增厚型PWS 患者得到顯著改善。Grillo 等[9]的研究也表明755nm 翠綠寶石激光對(duì)于治療紫紅/增厚型PWS 有較好的效果，但對(duì)于粉紅型PWS 療效欠佳，且較容易產(chǎn)生結(jié)痂等副作用。

上訴兩種激光因副作用較大不作為常規(guī)治療，但長(zhǎng)波長(zhǎng)激光與PDL 的聯(lián)合療法為抵抗型/難治型PWS 患者帶來(lái)新希望，值得進(jìn)一步推廣。在使用長(zhǎng)波長(zhǎng)激光時(shí)，需要我們謹(jǐn)慎操作、精細(xì)觀察并判定治療終點(diǎn)，否則容易遺留并發(fā)癥，得不償失。

2 強(qiáng)脈沖光（Intense pulsed light，IPL）

IPL 屬于非相干光，能產(chǎn)生（500 ～1 400）nm不同波長(zhǎng)的光，從理論上講，IPL 覆蓋了血紅蛋白吸收光譜范圍內(nèi)的波長(zhǎng)，還能產(chǎn)生較長(zhǎng)波長(zhǎng)的光，從而能夠治療深度較深的病變。但目前臨床研究卻與理論不大相符，有研究表明，IPL 療效相對(duì)其他激光較弱，且對(duì)增厚/結(jié)節(jié)型鮮紅斑痣基本無(wú)效，但由于其不良反應(yīng)小，仍可作為治療PWS 的備選方法，可與PDL 交替、聯(lián)合使用，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，療效有望得到提高[10]。

3 光動(dòng)力療法（Photodynamic therapy，PDT）

光動(dòng)力療法的原理是在有氧的情況下，利用激光或其他光源激活靶組織中的光敏物質(zhì)產(chǎn)生光化學(xué)反應(yīng)，形成單態(tài)氧、氧自由基等具有殺傷作用的物質(zhì)，誘導(dǎo)靶細(xì)胞死亡。靜脈注射光敏劑后，光敏劑迅速被血管內(nèi)皮細(xì)胞吸收，由于光敏劑的“組織吸收特性”，正常組織細(xì)胞吸收較少，從而對(duì)正常組織的破壞很小，安全性高。

1990 年Orenstein 等[11]在動(dòng)物模型上證實(shí)了PDT 治療增生血管的可行性，20 世紀(jì)90 年代開始就有學(xué)者報(bào)道PDT 治療PWS。血卟啉衍生物是第一代光敏劑，但這類老光敏劑在體內(nèi)潴留時(shí)間長(zhǎng)，術(shù)后避光期長(zhǎng)，光敏反應(yīng)嚴(yán)重。2001 年顧瑛等[12]學(xué)者對(duì)比了血卟啉單甲醚和血卟啉衍生物作為光敏劑進(jìn)行PDT 的療效，結(jié)果證明兩種光敏劑均能有效消除病變，對(duì)各類型的PWS 均有效，同時(shí)血卟啉單甲醚具有更短的避光期、更大的安全性。

目前我國(guó)在PDT 治療PWS 研究領(lǐng)域中處于領(lǐng)先水平，新型光敏劑海姆泊芬為國(guó)內(nèi)研發(fā)1.1 類新藥（上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司），2017 年該療法正式進(jìn)入臨床，其成分為血卟啉單甲醚。Zhang Y 等[13]的臨床研究中對(duì)16 例患者進(jìn)行了海姆泊芬光動(dòng)力治療，其中2 例患者僅經(jīng)過(guò)1 次治療就達(dá)到了治愈標(biāo)準(zhǔn)，總有效率也高達(dá)87.5%。Li-Qiang G 等[14]的臨床研究也顯示出海姆泊芬光動(dòng)力療法治療兒童PWS 的有效性及安全性。目前認(rèn)為PDT 在治療成人大面積紫紅型PWS 療效更為顯著，復(fù)發(fā)率低，病變血管一旦經(jīng)PDT 治療破壞后很難再生。PDT 應(yīng)該個(gè)體化，未來(lái)更需要在治療的規(guī)范化、術(shù)中疼痛管理、術(shù)后不良反應(yīng)的控制等方面積累經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步提高療效及安全性。

另外，新型光敏劑NPe6 仍在探索階段，有研究者進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明NPe6 作為光敏劑介導(dǎo)的PDT 能夠造成血管永久性閉鎖[15]，但新型光敏劑與現(xiàn)用光敏劑的對(duì)比研究尚未見報(bào)道，還需開展更多研究證實(shí)其可行性。

4 PDL 聯(lián)合雙極射頻（Radiofrequency，RF）

近年來(lái)有研究認(rèn)為，PDL 治療前使用RF 可以提高皮膚溫度，協(xié)助PDL 達(dá)到并維持臨界溫度閾值，彌補(bǔ)了PDL 的光熱作用不足。Bea 等對(duì)10 位PDL抵抗的PWS 患者進(jìn)行自身對(duì)照研究，將皮損分為4部分，分別予PDL/RF、RF/PDL、PDL、RF 治療后對(duì)比發(fā)現(xiàn)，RF/PDL 治療區(qū)域所有患者均達(dá)到了中度改善，優(yōu)異于其他區(qū)域[16]。

5 血管生成抑制劑

5.1 雷帕霉素（Rapamycin，RPM） 目前研究表明mTOR 途徑調(diào)控異常可引起細(xì)胞增殖，RPM 是mTOR 的單一特異性抑制劑，有抗血管再生的作用。Nelson 等[17]已將RPM 應(yīng)用于臨床研究，證實(shí)PDL治療后口服RPM 能抑制PWS 血管再生。但系統(tǒng)性使用RPM 副作用大，國(guó)外有學(xué)者探索外用RPM，研究中5 位PDL 抵抗的患者加予外用（0.5%～1%）RPM 后獲得不同程度改善[18]。

5.2 咪喹莫特 近年來(lái)有學(xué)者對(duì)比PDL 聯(lián)合外用咪喹莫特與單用PDL、單純外用咪喹莫特的療效，通過(guò)測(cè)定20 名受試者的血紅蛋白指數(shù)發(fā)現(xiàn)，PDL聯(lián)合外用咪喹莫特治療區(qū)褪色反應(yīng)明顯高于其他兩組[19]。

此外，伊曲康唑有血管抑制作用，可以用于治療嬰兒血管瘤，對(duì)于依賴血管生成的疾病或許是一種可以進(jìn)一步探索的方法，但目前還鮮有關(guān)于使用伊曲康唑進(jìn)行PWS 治療的報(bào)道；國(guó)外有學(xué)者基于體外、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，β 受體阻滯劑能抑制血管再生，但目前國(guó)內(nèi)外研究表明噻嗎洛爾治療PWS 基本無(wú)效，并且PDL 術(shù)后聯(lián)用噻嗎洛爾也不能提高PDL的療效[20]。

6 血紅蛋白微囊（Hemoglobinvesicles,Hb-Vs）

Rikinisa 等[21、22]提出Hb-Vs 作為PDL 的光敏劑可以增加PDL 的療效，該研究者經(jīng)過(guò)體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Hb-Vs 與血紅蛋白一樣在595nm處有吸光度，靜脈注射Hb-Vs 使小血管擴(kuò)張，增加了血紅蛋白在血管中的聚集濃度，從而增加了治療能量，可以提高PDL 的療效。但這項(xiàng)新發(fā)現(xiàn)在實(shí)際醫(yī)學(xué)中是否可行還需加以更多實(shí)踐。

7 靜脈注射吲哚菁綠+二極管照射治療（Indocyanine green-augmented diode laser treatment，ICG+DL）

2012 年國(guó)外有學(xué)者首次報(bào)道ICG+DL 的研究，學(xué)者對(duì)PWS 患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，皮損清除率和外觀改善程度與PDL 相比，ICG+DL 方法似乎更優(yōu)異，且未發(fā)現(xiàn)其他較嚴(yán)重的副反應(yīng)[23]。

8 結(jié)束語(yǔ)

目前大面積增厚、結(jié)節(jié)型、治療抵抗型PWS 仍是臨床治療的難題，如何提高PDL 抵抗患者的療效，達(dá)到完全治愈的新思路也在不斷探索；如何進(jìn)一步縮短避光時(shí)間、減輕術(shù)后反應(yīng)也為PDT 及新型光敏劑的研究提出更高的要求；同時(shí)，如何更舒適化治療、減輕患者治療痛苦、減少治療次數(shù)，也需要我們尋找更多新方法，為PWS 患者帶來(lái)更大的福音。