趙婷婷，趙世剛

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050；2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

癲癇是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球約有5千萬(wàn)癲癇病人[3]。據(jù)報(bào)道，我國(guó)癲癇病病人發(fā)病率約25/10萬(wàn)[4，5]。癲癇病人除表現(xiàn)為肢體的抽搐或非抽搐性發(fā)作，也可表現(xiàn)為學(xué)習(xí)以及人格行為的異常[6]。目前癲癇的發(fā)病機(jī)理尚不清楚，但最基本的發(fā)病機(jī)制為腦神經(jīng)元的異常放電[7]。大量研究表明，顳葉癲癇病人的海馬中都表現(xiàn)有明顯的神經(jīng)病理異常改變，且與海馬的可塑性變化有關(guān)。另外，海馬對(duì)于缺血、缺氧等損害因素極為敏感，在出生期前后以及嬰幼兒期的一些腦缺血、缺氧性狀態(tài)極易使海馬受到損傷，部分甚至是極嚴(yán)重的永久性損害[8]，而在顳葉癲癇病人中，有許多都在其生命早期曾有過(guò)腦缺血、缺氧以及高熱驚厥、腦炎等損傷因素，而且有過(guò)這些早期損傷因素者，其海馬的病理?yè)p害程度要重于無(wú)這些損傷因素者。

1 海馬的結(jié)構(gòu)和功能聯(lián)系

顳葉內(nèi)測(cè)為齒狀回區(qū)、Ammon’s角和下托構(gòu)成的海馬[9]，其外由海馬旁回所覆蓋。在哺乳類動(dòng)物，海馬由兩個(gè)呈“c”形的互相反扣著的齒狀回顆粒細(xì)胞層和Ammon’s角的錐體細(xì)胞層組成[10]。齒狀回區(qū)由齒狀回（分子層和顆粒細(xì)胞層（主體神經(jīng)元））和齒狀回門組成。顆粒細(xì)胞的樹(shù)突由其胞體的頂端發(fā)出后呈輻射狀進(jìn)入分子層。顆粒細(xì)胞樹(shù)突的外2/3部分接受由內(nèi)嗅區(qū)皮層來(lái)的大量的傳入纖維（即穿通通路），而其內(nèi)1/3部分則接受由同側(cè)和對(duì)側(cè)齒狀回門區(qū)來(lái)的大量的投射纖維。這種雙側(cè)的門―齒狀回投射是已知的從門區(qū)僅有的傳出性投射。顆粒細(xì)胞的軸突是門區(qū)最大的傳入性投射纖維，即苔蘚狀纖維（MF）。顆粒細(xì)胞從其基底端發(fā)出單枝的軸突向下行進(jìn)入門區(qū)，在此其側(cè)枝形成一個(gè)濃密的神經(jīng)叢，其纖維末梢與門區(qū)的幾類中間神經(jīng)元形成突觸聯(lián)系，同時(shí)與CA3區(qū)的錐體細(xì)胞樹(shù)突建立突觸。

Ammon’s角含有一層排列緊密的錐體細(xì)胞，其頂端和基底樹(shù)突主要以與細(xì)胞層垂直的方向向外輻射穿越其它層。Lorente de No將錐體細(xì)胞層分為四個(gè)亞區(qū)，即CA1－CA4區(qū)。CA1區(qū)是Ammon’s角緊鄰下托的那部分，由小錐體細(xì)胞構(gòu)成；CA3區(qū)與齒狀回區(qū)相毗鄰，由大錐體細(xì)胞構(gòu)成。CA2區(qū)是間于CA1和CA3之間的移行區(qū)，它是由大型和小型錐體細(xì)胞共同構(gòu)成，最近研究發(fā)現(xiàn)，這些錐體細(xì)胞與MF之間也有突觸聯(lián)系[11]。Ammon’s角的主要傳入系統(tǒng)就是MF，MF是Ammon’s角透明帶的基本組成成分。MF在CA3區(qū)錐體細(xì)胞的頂端和基底樹(shù)突的近端部分形成突觸[12]，對(duì)錐體細(xì)胞起興奮作用。從對(duì)側(cè)和同側(cè)CA3區(qū)錐體細(xì)胞發(fā)出的纖維對(duì)CA1區(qū)[13]的小錐體細(xì)胞起興奮作用。另外CA3區(qū)錐體細(xì)胞也發(fā)出纖維向隔區(qū)、扣帶回皮層和部分海馬后區(qū)以及對(duì)側(cè)海馬投射，還發(fā)出縱向走行的固有側(cè)枝到CA3區(qū)內(nèi)更為廣泛的隔側(cè)或顳側(cè)區(qū)域，而CA1區(qū)的錐體細(xì)胞纖維傳入隔區(qū)、下托和旁嗅區(qū)[14]。海馬最主要的興奮性傳入系統(tǒng)就是穿通通路纖維，即內(nèi)嗅區(qū)皮層―顆粒細(xì)胞―CA3錐體細(xì)胞―CA1錐體細(xì)胞―下托、隔等處的興奮性傳導(dǎo)通路，在這些興奮性傳導(dǎo)通路中，所有的神經(jīng)遞質(zhì)都是谷氨酸和天冬氨[15]。

在海馬內(nèi)除了興奮性的主體細(xì)胞外，另外還有一大類具有重要功能的、絕大多數(shù)位于門區(qū)內(nèi)的中間神經(jīng)元，其功能是控制興奮性主體細(xì)胞的活動(dòng)，其中的籃狀細(xì)胞、苔蘚樣細(xì)胞、卵形細(xì)胞和多極細(xì)胞被認(rèn)為與MF形成突觸聯(lián)系，而MF與籃狀細(xì)胞和苔蘚樣細(xì)胞之間的突觸聯(lián)系尤其重要，籃狀細(xì)胞位于門區(qū)內(nèi)緊鄰顆粒細(xì)胞層下方處?；@狀細(xì)胞的樹(shù)突與MF末梢形成突觸聯(lián)系[16]，而籃狀細(xì)胞的軸突與顆粒細(xì)胞之間構(gòu)成突觸的遞質(zhì)是抑制性GABA。研究已表明，MF的遞質(zhì)是具有興奮作用的谷氨酸，因此它對(duì)籃狀細(xì)胞具有興奮作用，這樣就在顆粒細(xì)胞和籃狀細(xì)胞之間形成了抑制性的反饋回路。這些發(fā)現(xiàn)提示顆粒細(xì)胞―籃細(xì)胞回路的功能障礙可能導(dǎo)致過(guò)度興奮和癲癇發(fā)作[17]。除了門區(qū)的中間神經(jīng)元外，在Ammon’s角內(nèi)還有一種錐體籃狀細(xì)胞，其胞體位于錐體細(xì)胞層內(nèi)或緊鄰此層的下方并與其構(gòu)成突觸連接，它的樹(shù)突接受由對(duì)側(cè)錐體細(xì)胞投射來(lái)的連合纖維，這些連合纖維是興奮性的天冬氨酸能纖維。與齒狀回籃狀細(xì)胞一樣，錐體籃狀細(xì)胞也是GABA能抑制性神經(jīng)元。因此通過(guò)籃狀細(xì)胞的作用，錐體細(xì)胞的興奮最后導(dǎo)致回返性抑制的結(jié)果[18]。由此可見(jiàn)，齒狀回對(duì)于海馬和與其相關(guān)皮層區(qū)的興奮性控制極為重要。

2 海馬可塑性變化與顳葉癲癇的相關(guān)性研究

了解了海馬的正常解剖結(jié)構(gòu)及功能之后，不難理解海馬發(fā)生可塑性變化時(shí)與癲癇的關(guān)系?？伤苄允且粋€(gè)很廣泛的概念，它包括成熟腦內(nèi)發(fā)生的所有形式的重組過(guò)程，包括神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、神經(jīng)元或突觸的變化。這些變化可以是生理功能方面的（如神經(jīng)元或神經(jīng)元群體獲得了新的功能特性），形態(tài)學(xué)方面的（如神經(jīng)元和膠質(zhì)的形態(tài)學(xué)和超微結(jié)構(gòu)）或生化代謝方面的（如基因表達(dá)變化等）。在哺乳類動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，海馬是可塑性最強(qiáng)的結(jié)構(gòu)之一，尤其在癲癇發(fā)生的過(guò)程中。而在癲癇時(shí)細(xì)胞可塑性最為突出的表現(xiàn)之一就是發(fā)生于各種不同的顳葉癲癇模型的海馬MF側(cè)枝發(fā)芽，即齒狀回顆粒細(xì)胞軸突側(cè)枝對(duì)新的靶神經(jīng)元（包括顆粒細(xì)胞）進(jìn)行神經(jīng)支配[19]，即發(fā)生了MF突觸重組[20]。中顳硬化，也是顳葉癲癇的典型特征，其病理改變是海馬內(nèi)神經(jīng)元丟失、膠質(zhì)細(xì)胞增生和MF發(fā)芽[21]。下面就海馬的可塑性變化與顳葉癲癇的發(fā)生機(jī)制總結(jié)如下。

2.1 顳葉癲癇的海馬內(nèi)MF突觸重組的表現(xiàn)

海馬內(nèi)MF發(fā)芽的軸突側(cè)枝末梢在齒狀回內(nèi)分子層內(nèi)形成一個(gè)神經(jīng)纖維叢。Jose等在大鼠點(diǎn)燃模型的海馬內(nèi)，用Timm’s染色法可以發(fā)現(xiàn)，發(fā)芽的纖維穿越過(guò)齒狀回顆粒細(xì)胞層進(jìn)入分子層[22]，在此層的內(nèi)1/3部分形成一個(gè)清晰的異常Timm染色帶，發(fā)芽的MF與顆粒細(xì)胞的樹(shù)突形成回返性突觸，Paul等表明這些變化除了與海馬細(xì)胞的抑制性調(diào)節(jié)減弱有關(guān)外，還可能與癲癇的長(zhǎng)期維持有關(guān)[23]。

2.2 顳葉癲癇的海馬內(nèi)MF突觸重組所伴隨的受體變化及其意義

N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA受體）對(duì)腦的發(fā)育非常關(guān)鍵[24]，Sutula等在成人大腦中發(fā)現(xiàn)，對(duì)邊緣通路的重復(fù)點(diǎn)燃刺激增加了齒狀回顆粒細(xì)胞中突觸傳遞的NMDA依賴成分，并誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞苔蘚纖維軸突的發(fā)芽，重組齒狀回顆粒細(xì)胞中的突觸連接，NMDA受體是影響點(diǎn)燃和苔蘚纖維發(fā)芽的分子通路的組成部分[25]。另有研究發(fā)現(xiàn)，AMPA受體（谷氨酸受體）蛋白在齒狀回內(nèi)分子層中明顯增多，這與MF末梢增多密切相關(guān)，但在外分子層此受體蛋白也明顯增加，這些結(jié)果似乎支持這樣一個(gè)觀點(diǎn)，受損海馬的突觸重組導(dǎo)致異常的MF單突觸興奮性反饋或前饋性環(huán)路形成，此環(huán)路對(duì)于癲癇的易感性有一定的促進(jìn)作用。

2.3 顳葉癲癇中海馬硬化的病理改變

癲癇病人硬化海馬的GAD（GABA合成的限速酶）免疫細(xì)胞化學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)分子層中有濃密的GABA能末梢，另外在整個(gè)Ammon's角也有異常的不規(guī)則的GABA能末梢，終止于錐體細(xì)胞體和其樹(shù)突上，這些GABA能突觸重組進(jìn)一步說(shuō)明，在癲癇病灶內(nèi)損傷后幸存的神經(jīng)元和其軸突將發(fā)出軸突側(cè)枝對(duì)失神經(jīng)支配的突觸區(qū)進(jìn)行重新支配。在海馬硬化病人標(biāo)本和癲癇動(dòng)物模型中觀察到神經(jīng)元特異性K+/Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2（KCC2）活性缺失，使神經(jīng)元超極化受損，導(dǎo)致GABA能抑制受損，并發(fā)展為自發(fā)性、復(fù)發(fā)性全身癲癇。研究表明，星形膠質(zhì)細(xì)胞源性突觸形成分子血小板反應(yīng)蛋白1（TSP-1）在腦損傷和顳葉癲癇發(fā)作后表達(dá)增強(qiáng)，而TSP-1具有誘導(dǎo)興奮性突觸的能力。Philipp等研究表明，海馬硬化中存活的齒狀回顆粒細(xì)胞在苔蘚纖維發(fā)芽的過(guò)程中分散并建立反復(fù)的突觸連接，這與齒狀回顆粒細(xì)胞活性相關(guān)細(xì)胞骨架蛋白（Arc）基因表達(dá)上調(diào)有關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)Arc降低了AMPA型谷氨酸受體密度，Arc可能是癲癇發(fā)作活動(dòng)和突觸可塑性之間的中介。Nicole等發(fā)現(xiàn)海馬硬化病人癲癇發(fā)作可能與ANO3基因的下調(diào)有關(guān)。

2.4 顳葉癲癇的海馬內(nèi)生化代謝的改變

研究表明，癲癇大鼠海馬神經(jīng)元的蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)和脂類在胞內(nèi)的分布出現(xiàn)改變，表現(xiàn)為反應(yīng)蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)的酰胺Ⅰ和脂質(zhì)在癲癇大鼠神經(jīng)元胞體內(nèi)呈低濃度分布，但在神經(jīng)元胞體周圍分布相對(duì)較高，表明癲癇大鼠高興奮癲癇放電活動(dòng)會(huì)改變神經(jīng)元生物化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)和分布，從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷，并且這些生化分子的改變?cè)缬诩?xì)胞形態(tài)的改變。另有研究表明，細(xì)胞內(nèi)Ca2+失衡是癲癇發(fā)生的觸發(fā)因素，Ca2+通過(guò)電壓依賴性鈣通道（VDCCs）進(jìn)入胞內(nèi)，癲癇動(dòng)物模型中t型VDCCs的表達(dá)和功能異常與癲癇等的一系列神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。

3 總結(jié)

綜上所述，癲癇的長(zhǎng)期性是很明顯的，通過(guò)對(duì)海馬結(jié)構(gòu)的解剖和功能聯(lián)系的了解，不難理解海馬的可塑性變化與顳葉癲癇長(zhǎng)期維持的機(jī)制，由于海馬有如此復(fù)雜的可塑性變化，因此很難對(duì)此現(xiàn)象提出一個(gè)簡(jiǎn)單的解釋。齒狀回是海馬興奮性傳導(dǎo)通路的一個(gè)很關(guān)鍵的區(qū)域，且與其相關(guān)皮層區(qū)的興奮性控制極為重要。在顳葉癲癇病人或動(dòng)物模型中，首先，海馬苔蘚狀纖維的突出重組對(duì)顳葉癲癇的長(zhǎng)期維持起關(guān)鍵性作用，研究最多的是MF發(fā)芽進(jìn)入到齒狀回內(nèi)分子層，由此可見(jiàn)，顳葉癲癇伴隨有MF與顆粒細(xì)胞樹(shù)突近端之間回返性環(huán)路的形成，并且還可能伴有整個(gè)Ammon’s角由MF形成的異常神經(jīng)支配。其次，MF突觸重組所伴隨的新形成的有功能的受體有可能對(duì)鄰近的軸突提供一種刺激，從而導(dǎo)致神經(jīng)突起生長(zhǎng)，這些新受體可能含有對(duì)于異常突觸的長(zhǎng)期維持起關(guān)鍵性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作用。最后，在對(duì)經(jīng)歷長(zhǎng)期的反復(fù)驚厥發(fā)作的顳葉癲癇病人腦活檢組織的病理研究中，人們發(fā)現(xiàn)中顳硬化是本病的一個(gè)典型特征，故顳葉癲癇的長(zhǎng)期性一種可能的解釋是，抑制性機(jī)制使一大群神經(jīng)元的膜電位都同步化，從而使MF回返性興奮能夠在一個(gè)幾乎沒(méi)有非同步性細(xì)胞的區(qū)域內(nèi)引起驚厥發(fā)作。