樂可佳，蘇穎杰

(上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院藥學部，上海 200127)

近年來，小分子靶向藥物極大地改善了驅(qū)動基因陽性晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的生存時間和生活質(zhì)量，但驅(qū)動基因陰性以及小細胞肺癌患者的治療手段非常有限，化學治療(化療)藥物和血管內(nèi)皮生長因子抗體仍是晚期肺癌患者的主要治療藥物[1]。

抗腫瘤藥物一般治療窗窄，不良反應(yīng)發(fā)生率高，使用抗腫瘤藥物時，如果發(fā)生藥物相互作用，可能引起治療失敗或?qū)е聡乐厮幬锊涣挤磻?yīng)。目前對于肺癌治療藥物的相互作用的系統(tǒng)性研究相對較少，多以個案報道為主。隨著“互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)藥”時代的來臨，利用互聯(lián)網(wǎng)獲取最新藥學信息已成為重要手段，其中Lexicomp和Micromedex均為國際主流的藥學信息數(shù)據(jù)庫，能夠提供大量及時更新的藥物相互作用信息。本文檢索兩個藥學信息數(shù)據(jù)庫中肺癌治療藥物的相互作用進行分析評價，并對兩個數(shù)據(jù)庫提供的藥物相互作用信息進行比對，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

根據(jù)中國臨床腫瘤學會《原發(fā)性肺癌診療指南》(2018版)所涉及的全部肺癌治療藥物，包括化療藥物和靶向治療藥物，共計6大類25種[2]。分別在Lexicomp和Micromedex兩個數(shù)據(jù)庫中對上述肺癌治療藥物的藥物相互作用信息進行篩選和分析，兩個數(shù)據(jù)庫對藥物相互作用的嚴重程度均采用了分級評價方式，其中Lexicomp將藥物相互作用分為X級(避免聯(lián)用)、D級(考慮改進治療方案)、C級(監(jiān)控下治療)、B級(無需采取措施)、A級(無已知相互作用)；Micromedex同樣將藥物相互作用分為5級，分別為禁忌(Contraindicated)、嚴重(Major)、中等(Moderate)、較弱(Minor)和未知(Unknown)，與Lexicomp的分級基本對應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1肺癌治療藥物相互作用統(tǒng)計 分別在Lexicomp和Micromedex兩個數(shù)據(jù)庫中對25種肺癌治療藥物相互作用進行檢索，結(jié)果顯示，Lexicomp共收錄藥物相互作用(drug-drug interaction，DDI)931對，Micromedex共收錄DDI 349對，其中日本原研的奈達鉑和中國原研的埃克替尼、阿帕替尼、安羅替尼未被這兩個數(shù)據(jù)庫收錄相關(guān)數(shù)據(jù)。具體藥物的各級相互作用數(shù)量見表1。

2.2不能與肺癌治療藥物聯(lián)合使用的情況統(tǒng)計 根據(jù)藥物相互作用風險的嚴重程度，Lexicomp和Micromedex兩個數(shù)據(jù)庫分別將不能聯(lián)用的藥物級別提示X級(避免聯(lián)用)和禁忌(Contraindicated)。在所調(diào)查的肺癌治療藥物中，Lexicomp提示共存在170對X級DDI，而Micromedex則收錄了47對DDI，其中重合的DDI約占Lexicomp所提示DDI的8.2%。檢索結(jié)果顯示，全部化療藥物均不能與活疫苗、去鐵酮、那他珠單抗、他克莫司聯(lián)用；抗腫瘤植物藥(除依托泊苷)以及小分子靶向藥(除阿法替尼、艾樂替尼)均不可與夫西地酸、艾代拉利司聯(lián)用；伊利替康、克唑替尼和色瑞替尼均不可與強效CYP3A4誘導劑/抑制劑聯(lián)用，具體見表2。

2.3各類肺癌治療藥物DDI數(shù)量排序 使用Lexicomp和Micromedex分別對各類肺癌治療藥物的DDI數(shù)量進行統(tǒng)計與排序，結(jié)果顯示各類肺癌治療藥物的DDI差異較大。其中Lexicomp顯示抗腫瘤植物藥的DDI最多，平均每種藥物的DDI數(shù)量為70對，DDI數(shù)量最少的是PD-1抗體類藥物，平均每種藥物DDI數(shù)量僅1.5對。每類藥物DDI數(shù)量排序見圖1。

3 討論

3.1肺癌治療藥物DDI總體情況分析 本文通過Lexicomp和Micromedex這兩個數(shù)據(jù)庫對肺癌治療藥物相關(guān)DDI進行整理、排序，通過系統(tǒng)分析的方法幫助臨床識別肺癌治療中潛在的藥物相互作用，提高肺癌治療的精準性與安全性，避免因藥物相互作用影響肺癌治療的療效。

表1 肺癌治療藥物相互作用分級統(tǒng)計

表2 避免與肺癌治療藥物聯(lián)用的DDI

圖1 各類肺癌治療藥物平均DDI數(shù)量

從分析結(jié)果可以看出，肺癌治療藥物中的抗腫瘤植物藥存在較多藥物相互作用。以紫杉醇為例，該藥物被廣泛用于NSCLC的一線化療，而其DDI數(shù)量高達106對，其中包括眾多常見藥物如胺碘酮、氯吡格雷、咪達唑侖、瑞格列奈等，涉及抗心律失常藥、降壓藥、抗血小板藥、降糖藥、抗抑郁藥等多個藥品種類。而在臨床實踐中，醫(yī)師在抗腫瘤治療中更重視抗腫瘤治療的方案制定與療效監(jiān)測，對抗腫瘤藥物的DDI關(guān)注程度普遍不足。

3.2重視酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKIs)相關(guān)DDI TKIs為針對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)等多個基因突變靶點的小分子靶向藥物，包括吉非替尼、奧希替尼、克唑替尼等多種藥物。此類藥物因其作用靶點、藥動學特征、不良反應(yīng)類型不同而具有多種類型的DDI，其中克唑替尼在Lexicomp和Micromedex兩個數(shù)據(jù)庫中都顯示為DDI數(shù)量最多的肺癌治療藥物。

克唑替尼在體內(nèi)經(jīng)P-糖蛋白轉(zhuǎn)運、肝藥酶CYP3A4/5代謝，同時也是CYP3A4/5抑制劑。當克唑替尼與CYP3A強誘導劑或強抑制劑聯(lián)合使用時，可能導致克唑替尼血藥濃度出現(xiàn)較大變化。有研究顯示，克唑替尼與CYP3A強誘導劑利福平聯(lián)合使用時，可引起克唑替尼AUC和Cmax分別降低82%和69%[3-4]。

3.3重視肺癌合并其他疾病患者的藥物選擇 近年來，惡性腫瘤與心血管疾病的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)均呈上升趨勢，而且隨著惡性腫瘤患者生存時間的不斷延長，腫瘤治療潛在的心血管毒性及其所致心血管事件逐漸成為腫瘤幸存者重要的健康隱患[5-7]?？鼓[瘤藥物除了其本身可能具有的心臟毒性外，還可與心臟病藥物發(fā)生相互作用，造成藥物不良反應(yīng)。如胺碘酮為臨床常用的抗心律失常藥物，其本身具有致QT間期延長的作用。通過在Lexicomp和Micromedex數(shù)據(jù)庫中檢索可以發(fā)現(xiàn)，胺碘酮與紫杉醇、多西他賽、克唑替尼、厄洛替尼、奧希替尼、色瑞替尼等多種肺癌治療藥物均存在相互作用，進一步增加了QT間期延長的風險。在臨床應(yīng)用中需重點關(guān)注患者的心電圖變化，出現(xiàn)QT間期明顯延長時應(yīng)及時調(diào)整藥物，避免引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速等致死性藥物不良反應(yīng)。波生坦為肺動脈高壓一線治療藥物，同時也是CYP2C9和CYP3A4的誘導劑，依托泊苷、伊利替康、紫杉醇、多西他賽、吉非替尼、克唑替尼、厄洛替尼、奧希替尼、色瑞替尼在體內(nèi)均通過上述肝藥酶代謝，與波生坦合用可引起抗腫瘤藥物血藥濃度下降，影響治療效果[8]。

惡性腫瘤患者因存在腫瘤病灶浸潤、免疫功能下降、長期反復住院、化放療引起粒細胞減少等因素，較普通人群更易受病原微生物的侵襲而導致感染，從而需要使用各類抗感染藥物[9]。Lexicomp和Micromedex提示多種抗感染藥物可與肺癌治療藥物發(fā)生相互作用。如兩性霉素B及阿米卡星等氨基苷類抗菌藥都可引起腎臟毒性，與鉑類、抗代謝類抗腫瘤藥物存在C級/中等相互作用，應(yīng)避免聯(lián)合使用；而大環(huán)內(nèi)酯類、三唑類抗菌藥中的多個藥物品種均為肝藥酶抑制劑，可與經(jīng)相同代謝酶的抗腫瘤藥物發(fā)生相互作用，增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。

3.4重視抗腫瘤藥物間相互作用 抗腫瘤藥物間相互作用主要包括兩大類：藥動學相互作用和藥效學相互作用。藥動學相互作用主要出現(xiàn)在抗腫瘤藥的體內(nèi)代謝環(huán)節(jié)，如吉非替尼為CYP3A4的強效誘導劑，而色瑞替尼為CYP3A4的中效抑制劑，兩者合用可引起吉非替尼血藥濃度升高而色瑞替尼血藥濃度降低，故Lexicomp將這一組DDI歸為C級風險。藥效學相互作用則更關(guān)注抗腫瘤藥物間不良反應(yīng)的疊加，如順鉑與紫杉醇、長春瑞濱等均具有較強的血液毒性，Micromedex將這兩組DDI均歸類為嚴重(Major)級別。出于疾病治療的需要，順鉑與紫杉醇或長春瑞濱均為經(jīng)典的肺癌化療方案，此類DDI無法完全避免，在臨床應(yīng)用過程中應(yīng)對采用此類方案的患者進行充分的用藥前評估并加強藥學監(jiān)護，必要時調(diào)整用藥劑量或更換治療方案。

3.5不同數(shù)據(jù)庫的比較 Lexicomp和Micromedex分別為美國Lexicomp公司和美國Truven Health Analytics公司開發(fā)的綜述型事實數(shù)據(jù)庫，其內(nèi)容均由醫(yī)藥學領(lǐng)域?qū)＜裔槍θ虬l(fā)表的醫(yī)藥學期刊中的發(fā)表文獻內(nèi)容進行收集、篩選后編寫，而藥物相互作用查詢是這兩個數(shù)據(jù)庫的重要功能。Micromedex數(shù)據(jù)庫在藥物相互作用項下還額外增加了藥物-食物、藥物-妊娠及藥物-哺乳的相互影響。目前，這兩個數(shù)據(jù)庫屬于國際主流的DDI查詢數(shù)據(jù)庫。

從本文對上述兩個數(shù)據(jù)庫中肺癌治療藥物相關(guān)藥物作用的檢索結(jié)果來看，Lexicomp囊括的DDI數(shù)量顯著高于Micromedex(Lexicomp平均單個藥物DDI數(shù)量為44.3對，Micromedex為33.2對)，但從具體DDI內(nèi)容來看，兩個數(shù)據(jù)庫所覆蓋的DDI重疊率并不高。如順鉑，在Lexicomp中顯示存在38對DDI，在Micromedex為18對，但其中重合的DDI僅6對，分別占兩個數(shù)據(jù)庫DDI數(shù)量的15.8%和33.3%，這可能與不同數(shù)據(jù)庫選擇納入的文獻和標準存在差異有關(guān)，因此，兩個數(shù)據(jù)庫并不能相互取代。

此外，同一組藥物在不同數(shù)據(jù)庫中的相互作用分級也存在一定差異。如紫杉醇與氯吡格雷，在Lexicomp中的DDI分級屬C級(中等)，在Micromedex數(shù)據(jù)庫中顯示為Major(嚴重)，這種分級的不同可能影響對應(yīng)的臨床干預措施，藥學工作人員在面對此類情況時應(yīng)充分考慮這些分級的依據(jù)和意義，根據(jù)患者實際情況采取最恰當?shù)乃帉W干預方式。

4 結(jié)束語

本文首次利用藥物相互作用數(shù)據(jù)庫分析和總結(jié)了肺癌治療藥物的DDI種類、數(shù)量，并對不同數(shù)據(jù)庫的查詢結(jié)果進行了比較。臨床藥師在為肺癌患者提供藥學服務(wù)時應(yīng)重點關(guān)注使用TKIs以及合并心血管疾病或使用抗感染藥物的患者，及時調(diào)整用藥方案，減少因藥物不良反應(yīng)導致的抗腫瘤治療中斷，改善患者預后。