任劉麗，胡云珍

(1.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥劑科，合肥 230022；2.浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院藥學部，杭州 310003)

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種獲得性自身免疫性疾病，主要是由乙酰膽堿受體(AChR)抗體介導、細胞免疫依賴及補體參與、累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜而引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，最終導致骨骼肌收縮無力[1]。目前MG的主要治療方法包括膽堿酯酶抑制藥、免疫抑制藥、免疫球蛋白、血漿置換和胸腺切除。其中免疫抑制藥包括糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、他克莫司及利妥昔單抗等[2]。筆者在本文通過對1例利妥昔單抗治療難治性重癥肌無力患者治療過程進行藥學監(jiān)護和分析，以期為此類患者的臨床藥學工作提供參考。

1 病例資料

患者，女，53歲，體質(zhì)量65 kg，身高162 cm。因“雙側(cè)眼瞼下垂伴四肢無力3年，加重半年余”入院?；颊?年前無明顯誘因下出現(xiàn)雙側(cè)眼瞼下垂，伴眼球運動障礙，出現(xiàn)復視，伴四肢乏力，當時患者尚能正常行走，無畏寒乏力，無言語障礙，無咀嚼困難，無胸悶胸痛等不適，外院就診影像學檢查發(fā)現(xiàn)胸腺瘤，遂行胸腺瘤切除術(shù)，結(jié)合患者病史診斷為“重癥肌無力”?；颊咝g(shù)后出現(xiàn)肌無力危象，予呼吸機等搶救措施后癥狀好轉(zhuǎn)，出院時患者眼瞼下垂及四肢乏力較前明顯好轉(zhuǎn)，無明顯呼吸困難等不適，予潑尼松片50 mg，qd、溴吡斯的明片90 mg，qid出院治療。期間患者仍有眼瞼下垂及四肢乏力，予每月減量潑尼松片5 mg，并加用硫唑嘌呤片25 mg，qd治療，但患者白細胞下降至0.64×109·L-1，換用他克莫司膠囊0.5 mg，qd后患者出現(xiàn)嚴重腹瀉，換用環(huán)孢素膠囊75 mg，bid后患者癥狀好轉(zhuǎn)，持續(xù)使用2年后(期間激素減停)患者自訴眼瞼無明顯下垂，肢體運動行走無明顯障礙，可步行數(shù)公里，無呼吸困難等不適，半年前患者環(huán)孢素膠囊減量至早晨50 mg晚上25 mg后，再次出現(xiàn)眼瞼下垂、四肢乏力，遂就診，予加用甲潑尼龍片40 mg，qd、免疫球蛋白治療，并將環(huán)孢素膠囊加量至50 mg，bid，患者癥狀好轉(zhuǎn)。出院后患者出現(xiàn)四肢乏力，無明顯眼瞼下垂，無呼吸困難，甲潑尼龍片加量至60 mg，qd，環(huán)孢素膠囊50 mg，bid后患者四肢乏力癥狀仍進一步加重，表現(xiàn)為站立困難、雙下肢運動困難，就診外院經(jīng)肌肉活檢診斷為“類固醇肌病”，遂予甲潑尼龍片減量至停用，予環(huán)孢素膠囊加量至75 mg，bid，并予輔酶Q10等治療后患者肢體肌力較前好轉(zhuǎn)，可在攙扶下行走，勞累后呼吸困難，伴眼瞼下垂，眼球運動困難，出現(xiàn)復視，伴抬頭、咀嚼、言語困難，予使用便攜式呼吸機，患者為求進一步診治來院，以“重癥肌無力”收住入院?；颊呒韧砸倚透窝撞∈?，長期口服恩替卡韋治療；自訴長期口服糖皮質(zhì)激素致胃腸道不適，有胃潰瘍病史?；颊哂星嗝顾剡^敏史，為皮試陽性。入院診斷：①重癥肌無力；②類固醇肌?。虎勐砸倚透窝?大三陽)；④右側(cè)股骨頭壞死。

2 治療過程

患者既往服用多種免疫抑制藥，但均出現(xiàn)較嚴重的不良反應?；颊吣壳翱诜暹了沟拿髌?0 mg，tid，環(huán)孢素膠囊50 mg，bid，治療效果不佳。評估患者情況后，擬給予利妥昔單抗注射液600 mg，靜脈滴注，每周1次，4周為1個療程。入院后第2天，第9天，第30天給予患者利妥昔單抗注射液600 mg，靜脈滴注，因期間患者出現(xiàn)粒細胞下降、發(fā)熱、變態(tài)反應等癥狀，故未嚴格按照每周1次給藥，并給予患者對癥處理并將環(huán)孢素膠囊減量至25 mg，bid。第44天患者癥狀較前好轉(zhuǎn)，要求出院?；颊叱鲈簳r體溫正常，皮疹消退，呼吸困難好轉(zhuǎn)，非平臥可不使用便攜式呼吸機，無復視，建議患者據(jù)門診復查結(jié)果擇期行第4次利妥昔單抗治療。

表1 患者住院期間主要治療藥物

3 討論

3.1利妥昔單抗在MG中的應用 利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結(jié)合，為MG治療的二線藥物，適用于對糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制藥物治療無效的患者，特別是針對肌肉特異性受體酪氨酸激酶(MuSK)抗體陽性的患者。在MG患者中AChR抗體和抗MuSK抗體具有高度特異性的，提示自身免疫受累。此過程中T淋巴細胞發(fā)揮重要作用，主要作用是刺激B細胞產(chǎn)生抗體[3]。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細胞的表面，利妥昔單抗與B細胞上的CD20抗原結(jié)合后，啟動介導B細胞溶解的免疫反應[4]。利妥昔單抗治療MG的用法用量可參照淋巴瘤的給藥方法，即375 mg·(m2)-1體表面積，每周給藥1次，共4周；或參照類風濕關(guān)節(jié)炎給藥方法1000 mg，2周后重復1次[2]，1個療程的利妥昔單抗治療后，可維持低B細胞水平6～9個月。近年來有些研究證實小劑量利妥昔單抗治療MG有效，但均為小樣本試驗[5-7]。本例患者參照淋巴瘤的用法用量給藥，計算患者的體表面積為1.722 m2，理論給藥劑量為每次645.75 mg，實際給藥劑量為每次600 mg，同時利妥昔單抗治療期間減少環(huán)孢素的給藥劑量。利妥昔單抗治療MG屬超說明書用藥，且價格昂貴，應用前應充分告知患者及家屬療效及可能存在的風險，并做好超說明書備案及知情同意工作?；颊呃孜魡慰怪委熎陂gCD19+B細胞顯著下降，其變化趨勢見表2。患者出院時呼吸困難好轉(zhuǎn)，非平臥可不使用便攜式呼吸機，無復視，進食可，但患者治療期間出現(xiàn)感染、粒細胞降低、變態(tài)反應等不良反應，根據(jù)患者個體情況，給予患者3次利妥昔單抗治療，建議患者定期復查隨診，必要時給予第4次治療。

表2 患者利妥昔單抗治療期間CD19+B細胞變化

3.2抗感染用藥及用藥監(jiān)護 患者入院第13天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.1 ℃，CRP 29.7 mg·L-1，肺CT示兩肺炎癥。考慮患者免疫功能低下，給予人免疫球蛋白針25 g，qd治療5 d，并加用頭孢呋辛針1.5 g，q12h抗感染治療。研究表明，MG患者肺部感染的發(fā)生率高，致病菌主要是革蘭陰性菌，其中患者基礎(chǔ)疾病、長期應用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制藥、侵入性操作、住院時間等是肺部感染的主要危險因素[8-11]。此外，利妥昔單抗在一定程度上削弱了細胞免疫，因此患者對抗各種感染的能力下降。由于MG患者病理生理狀態(tài)特殊，多種抗菌藥物具有神經(jīng)-肌肉阻滯作用，可能會加重癥狀或發(fā)生肌無力危象，如已有證據(jù)表明可加重癥狀的抗菌藥物有氨基苷類、喹諾酮類、多粘菌素等，以及可能有影響的大環(huán)內(nèi)酯類和四環(huán)素類[2]。MG患者選擇抗菌藥物應盡量避免上述藥物，宜選用青霉素類或頭孢菌素類。該患者既往有青霉素過敏史(表現(xiàn)為皮試陽性)，肝腎功能正常，臨床藥師建議選用頭孢呋辛針1.5 g，q12h，可覆蓋常見革蘭陰性桿菌如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌，同時行痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)等相關(guān)檢查明確病原菌及藥敏?；颊哳^孢呋辛皮試陰性，治療期間監(jiān)測患者體溫、血常規(guī)、CRP等感染指標變化，關(guān)注有無過敏癥狀、胃腸道反應，定期監(jiān)測腎功能。患者痰培養(yǎng)提示正常菌群，血培養(yǎng)(左側(cè)肢體)示人葡萄球菌，考慮為污染菌可能，抗感染治療后患者體溫及感染指標逐漸好轉(zhuǎn)。見表3。

表3 患者住院期間體溫變化

3.3不良反應監(jiān)護

3.3.1白細胞及中性粒細胞減少 患者第2次利妥昔單抗治療后出現(xiàn)粒細胞水平下降，第20天白細胞計數(shù)1.9×109·L-1，中性粒細胞計數(shù)0.3×109·L-1?；颊咦≡浩陂g白細胞及中性粒細胞計數(shù)水平見表4。利妥昔單抗所致血液系統(tǒng)損傷主要是引起外周血白細胞減少、中性粒細胞減少，部分患者可伴有血小板減少[12]。白細胞和(或)中細粒細胞減少可能會增加感染風險或加重已有感染，但其引起白細胞或中性粒細胞下降一般是可逆的，在停用和(或)使用升細胞藥物后可恢復正常。因患者同時合并肺部感染及過敏癥狀，建議醫(yī)師第3次利妥昔單抗推遲應用，暫不給予升白細胞藥物治療，觀察患者粒細胞水平，若較前改善且患者感染癥狀好轉(zhuǎn)再考慮利妥昔單抗治療。第29天患者白細胞計數(shù)3.7×109·L-1，中性粒細胞計數(shù)1.6×109·L-1，較前略有升高，于第30天給予患者第3次利妥昔單抗化療，密切監(jiān)測患者粒細胞變化。

3.3.2變態(tài)反應 患者第1次輸注利妥昔單抗2～3 d后，雙手掌及頸部可見多個環(huán)形紅斑風團，瘙癢明顯。給予對癥抗過敏治療后癥狀有好轉(zhuǎn)，在第2，3次應用利妥昔單抗后，仍出現(xiàn)上述癥狀。變態(tài)反應是靜脈滴注利妥昔單抗最常見的輸注相關(guān)綜合征。因利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，含有異種蛋白，可導致I型超敏反應，其發(fā)生機制可能是由于炎性遞質(zhì)，如腫瘤壞死因子和干擾素等介導[13]。首次輸注利妥昔單抗發(fā)生率高達77%，且變態(tài)反應的發(fā)生與滴注速度過快相關(guān)[14]。為了避免出現(xiàn)變態(tài)反應，臨床藥師建議醫(yī)生在靜脈滴注利妥昔單抗前給予患者肌內(nèi)注射異丙嗪、靜脈推注地塞米松預防。醫(yī)生給予醫(yī)囑利妥昔單抗針100 mg與地塞米松注射液5 mg混合配制于250 mL氯化鈉注射液，雖兩者無配伍禁忌，但不建議在生物制品利妥昔單抗注射液中加用任何其他制劑。同時告知護士，利妥昔單抗的起始滴速為50 mg·h-1，如無不適，每30分鐘增加滴速50 mg·h-1，直至最大滴注速度400 mg·h-1。若輸注過程中出現(xiàn)輸液相關(guān)不良反應如皮疹、瘙癢、低血壓、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等應減慢滴速或停止輸注。

表4 患者住院期間白細胞及中性粒細胞計數(shù)變化趨勢 ×109·L-1

3.3.3乙肝病毒激活 利妥昔單抗可導致B細胞溶解，從而使乙肝病毒(HBV)激活。有報道顯示利妥昔單抗應用可致乙型肝炎再激活，包括爆發(fā)性肝炎。利妥昔單抗致乙型肝炎再活動多出現(xiàn)于停藥后，其可能的機制為患者接受利妥昔單抗治療后，免疫功能受到抑制，體內(nèi)HBV在肝細胞中大量復制，停藥后，宿主B細胞數(shù)量及功能逐漸恢復，免疫激活，清除HBV，同時破壞了感染HBV的肝細胞，致肝臟炎癥活動，甚至肝衰竭[15]。文獻報道使用利妥昔單抗后導致乙型肝炎再活動的發(fā)生率估計為22%～55%，30%～38%出現(xiàn)乙型肝炎再活動的患者死亡[16]。所以建議在開始利妥昔單抗治療前，對所有患者，均應進行HBV的篩查。乙型肝炎病毒攜帶者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔單抗治療期間和治療后幾個月內(nèi)，應密切監(jiān)測活動性HBV感染的臨床體征和實驗室指標。推薦乙肝患者在使用利妥昔單抗前進行抗病毒治療。患者既往慢性乙型病毒性肝炎病史，入院查乙肝表面抗原：陽性，入院后建議繼續(xù)給予口服恩替卡韋片0.5 mg，po，qn，抗乙肝治療。因進食影響恩替卡韋的吸收，建議患者空腹服用，可于晚餐后2 h服用，同時囑咐患者出院后仍應規(guī)律服用抗乙肝病毒藥物，并定期復查HBV相關(guān)檢查。

3.3.4其他藥學監(jiān)護 利妥昔單抗可維持低B細胞水平3～6個月，建議患者定期監(jiān)測淋巴細胞亞群計數(shù)。文獻報道[17-18]，利妥昔單抗可致反復呼吸道感染、流感樣癥狀，少數(shù)患者可引起免疫球蛋白持續(xù)降低、陣發(fā)性心房顫動等，囑咐患者注意保暖，適當運動，避免感冒，同時定期進行免疫球蛋白亞群、心電圖等相關(guān)檢查。MG病程較長，難治易復發(fā)，需要長期藥物治療，囑咐患者出院后嚴格遵醫(yī)囑服藥，不可擅自減藥、停藥，避免使用加重MG的藥物，如氟喹諾酮類、氨基苷類等抗菌藥物。

本例患者為多種免疫抑制藥治療存在明顯不良反應且合并乙型肝炎的患者，入院后給予利妥昔單抗治療，治療過程中患者出現(xiàn)感染、變態(tài)反應、粒細胞下降等不良反應，臨床藥師與醫(yī)師、護士及患者有效地溝通、密切配合，深入臨床，對臨床用藥進行合理干預與指導，及時發(fā)現(xiàn)、解決、預防潛在的或?qū)嶋H存在的藥物相關(guān)問題。積極參與患者治療的全過程，通過檢索相關(guān)疾病診治指南及藥物治療手冊，在治療方案制定及實施上協(xié)助醫(yī)師。在治療過程中，針對藥物引起的不良反應制定有效的藥學監(jiān)護計劃，并及時發(fā)現(xiàn)、解決相關(guān)問題，保證患者用藥的有效性和安全性。