王皓，曾晨欣，李俐，葛衛(wèi)紅

(1.南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院藥劑科，金華 321000)

肺癌是目前全球發(fā)病率最高的癌癥，每年導(dǎo)致150萬人死亡，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占80%～85%[1-2]。在中國，每年新診斷的肺癌病例為73.3萬例。2010年全球疾病負擔(dān)(global burden of disease 2010，GBD 2010)數(shù)據(jù)顯示，以殘疾調(diào)整生命年(disability-adjusted life years，DALYs)為指標(biāo)，肺癌已成為我國分布最廣的癌癥類型，其所導(dǎo)致的DALYs已達到1131.8萬年[3]。據(jù)估計，中國肺癌患者住院總費用為5.6億美元，直接醫(yī)療費用為7.8億美元。表皮生長因子(epidermal growth factor receptor，EGFR)是NSCLC突變中最常見的基因之一。研究表明，在亞洲晚期肺腺癌患者中，EGFR突變的風(fēng)險為51.4%，而在吸煙患者中，EGFR突變的風(fēng)險高達60%[4]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)可以使約70%突變攜帶者受益。目前，第1代EGFR-TKIs(吉非替尼/厄洛替尼)和第2代EGFR-TKIs(阿法替尼)在中國均已獲準(zhǔn)上市。這些藥物可顯著提高客觀緩解率，延長無進展生存期(progression-free-survival，PFS)至10～19個月[5-6]。然而，大多數(shù)患者在治療9～13個月后出現(xiàn)耐藥性，如T790突變，最終導(dǎo)致疾病繼續(xù)進展[7]。

奧希替尼是一種口服、不可逆、對EGFR敏感突變和EGFR-T790M耐藥突變均具有高選擇性的藥物。在此之前，AURA2[8](奧希替尼比安慰藥)和AURA3[9](奧希替尼比培美曲塞聯(lián)合順鉑/卡鉑)試驗結(jié)果表明，奧希替尼可顯著提高一線EGFR-TKI治療后病情進展的T790m陽性晚期NSCLC患者生存獲益、降低死亡風(fēng)險和不良反應(yīng)發(fā)生率。在AURA3試驗中，奧希替尼的中位PFS為10.1個月，而常規(guī)化療的中位PFS為4.4個月。

奧希替尼于2017年在中國大陸獲批上市，雖然臨床療效頗佳，但其高昂的價格顯著增加了患者和公共衛(wèi)生系統(tǒng)的經(jīng)濟負擔(dān)。因此開展與奧希替尼相對于吉非替尼/厄洛替尼等傳統(tǒng)EGFR-TKI藥物的經(jīng)濟性研究尤為必要。FLAURA試驗[10]是一項雙盲、多中心、Ⅲ期臨床試驗，旨在比較奧希替尼和標(biāo)準(zhǔn)EGFR-TKIs在EGFR突變的晚期NSCLC初治患者中的療效?；谂R床試驗數(shù)據(jù)，本研究采用成本-效果分析，通過構(gòu)建Markov模型評估奧希替尼和傳統(tǒng)TKI藥物一線治療EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的經(jīng)濟性，以期為臨床決策者合理選用藥物提供依據(jù)。

1 材料與方法

使用Treeage ProSuit2011(Treeage SoftwareInc，Williamstown，Massachusetts)構(gòu)建Markov模型，評估奧希替尼與吉非替尼/厄洛替尼的10年成本-效果。研究僅計算直接醫(yī)療成本，包括藥物成本、不良事件處理成本、疾病進展后的后續(xù)治療成本、隨訪成本和輔助藥物成本。不良事件發(fā)生率取自FLAURA研究。中國人群疾病狀態(tài)效用值來自于NAFEES等[11]研究。模型采用每年3%的貼現(xiàn)率。

模型結(jié)果表述為質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)、累計成本以及增量成本效果比(ICER)。研究將2018年人均國內(nèi)生產(chǎn)總值的3倍(198 018.0元)作為成本-效果閾值。此外，確定性敏感性分析和概率敏感性分析被用于分析模型結(jié)果的穩(wěn)定性。

1.1模型結(jié)構(gòu) 決策模型由3個相互獨立的狀態(tài)組成：PFS、疾病進展?fàn)顟B(tài)(progressive disease，PD)、死亡狀態(tài)(圖1)。模型的循環(huán)周期為21 d。隨著時間推移，患者逐漸從PFS轉(zhuǎn)移到PD，PD轉(zhuǎn)移到死亡。

圖1 NSCLC Markov圖

1.2臨床數(shù)據(jù)參數(shù) 根據(jù)FLAURA研究[10]，將EGFR突變陽性的晚期NSCLC患者隨機(1：1)分配至奧希替尼(80 mg·d-1)組或吉非替尼/厄洛替尼(吉非替尼250 mg·d-1或厄洛替尼150 mg·d-1)組，患者持續(xù)治療直至疾病進展或發(fā)生無法耐受的不良事件。結(jié)果顯示奧希替尼組患者在總?cè)巳汉椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)轉(zhuǎn)移人群的PFS均更長[18.9和10.2個月，HR=0.46，95%CI=(0.37，0.57)；15.2和9.6個月，HR=0.47，95%CI=(0.30，0.74)]。使用Engauge軟件(Engauge Digitizerversion4.1MarkMitchell)提取FLAURA研究中PFS曲線，使用R語言(3.44版，R version for Statistical Computing，Vienna，Austria)對提取出來的曲線進行擬合。擬合結(jié)果顯示，總?cè)巳汉虲NS轉(zhuǎn)移人群PFS轉(zhuǎn)曲線分別采用Weibull分布模型[S(t)=exp(-λtγ)]和log-logistic分布[S(t)=1/(1+eθtκ)]擬合度最高，進一步推導(dǎo)得出兩分布函數(shù)的轉(zhuǎn)移概率公式為P(t)=1-exp[λ(t-1)γ-λtγ]和P(t)=1-[(1+eθ(t-1)κ)/(1+eθtκ)]。最終擬合的模型參數(shù)見表1所示。

根據(jù)FLAURA研究最終揭露的OS數(shù)據(jù)，接受奧西替尼治療的人群的中位OS為38.6個月，接受吉非替尼/厄洛替尼治療為31.8個月[12]。PD到死亡的轉(zhuǎn)移概率計算依據(jù)DEALE(p=1-e-rt)原理計算，將時間長度轉(zhuǎn)換為死亡率(r)：r=-[ln(1-p)]/t)，再將死亡率轉(zhuǎn)換為概率，計算公式為P(t)=1-exp(-rt)。對于PD狀態(tài)下的治療方案，F(xiàn)LAURA研究中雖然給出了接受治療的患者比例，但1例患者往往接受多種治療，并且一線后續(xù)治療后往往接受二線治療，而對于接受的方案也未列出具體治療藥物，治療方案難以在模型中予以還原。因此，在后續(xù)方案的選擇上，基于FLAURA研究提供的信息，并參考臨床實踐中患者的治療文獻，筆者根據(jù)對亞洲患者二線或三線治療策略的相關(guān)研究對模型進行了假設(shè)，約有89.1%(28.1%～92.9%)的患者接受后續(xù)治療[13-17]。后續(xù)治療方案可能包括化療、EGFR-TKI治療或最佳支持治療(best supportive care，BSC)[18]。而對于CNS轉(zhuǎn)移患者，F(xiàn)LAURA研究并未報道最終的OS數(shù)據(jù)，因此選取了一項對215例CNS轉(zhuǎn)移患者的前瞻性生存研究，該研究報道的CNS轉(zhuǎn)移患者進展后生存期為4.5個月，51%患者在疾病進展后接受挽救性化療[19]。假設(shè)患者從PFS狀態(tài)進入死亡狀態(tài)相當(dāng)于是疾病從無進展到死亡的自然演變過程，因此選取中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計年鑒中該疾病的年死亡率作為PD到死亡的轉(zhuǎn)移概率。所有疾病狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率計算見表2。

表1 總?cè)巳篜FS以及CNS轉(zhuǎn)移人群亞組PFS曲線擬合參數(shù)

1.3醫(yī)療成本 本研究從中國醫(yī)療衛(wèi)生角度出發(fā)，僅計算直接醫(yī)療費用。一線治療中，患者接受奧希替尼、吉非替尼/厄洛替尼治療，每21 d為1周期，至疾病進展或不可耐受的不良反應(yīng)。目前，奧希替尼在中國開展了慈善贈藥活動，贈藥活動所導(dǎo)致的用藥成本變化均在模型種予以體現(xiàn)。在本研究中，只考慮≥3級不良事件，包括腹瀉、皮疹、食欲下降、ALT/AST升高。

在疾病進展后接受后續(xù)治療的患者中，分別有23.7%，26.8%和49.5%患者接受了吉非替尼、厄洛替尼和化療[13-17]。化療方面，研究假設(shè)初始均使用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案，經(jīng)過4個療程后采用培美曲塞維持治療。其余患者進行最佳維持治療(BSC)。BSC治療成本數(shù)據(jù)來自一項納入133例中國患者的研究[20]。而奧希替尼、吉非替尼/厄洛替尼和培美曲塞等藥物主要治療費用數(shù)據(jù)來自中國公立醫(yī)院零售價格。隨訪費用包括影像學(xué)檢查(CT)和實驗室檢查(血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物等)。管理費用包括輔助治療藥物費用、給藥費用、床位費和護理費用等。

表2 各疾病狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率計算匯總

1.4效用值 本研究采用文獻[11]和文獻[21]通過效用值換算表(TTO)對澳大利亞、中國、法國、韓國、英國等不同地區(qū)NSCLC患者健康效用值的研究，獲取了中國患者的效用值數(shù)據(jù)?；颊咴赑FS穩(wěn)定狀態(tài)的效用值是0.804，PD狀態(tài)的效用值為0.321，并且對≥3級的不良反應(yīng)如皮疹、疲勞、腹瀉、肝損傷所產(chǎn)生的負效用進行相應(yīng)扣除。

1.5敏感性分析 為檢驗評價模型結(jié)果的穩(wěn)定性，對模型參數(shù)進行了一維敏感性和概率敏感性(PSA)分析，相關(guān)參數(shù)的分布類型及取值范圍見表3。在一維敏感性分析中，設(shè)定參數(shù)值95%CI的上下限，其中大部分?jǐn)?shù)據(jù)的取值范圍來自文獻和當(dāng)?shù)厥召M標(biāo)準(zhǔn)，對部分無法獲得取值范圍的數(shù)據(jù)，如不良反應(yīng)的效用值范圍，在基值基礎(chǔ)上進行±20%的浮動。由于奧希替尼是專利藥品，只對其進行50%的降價。一維敏感性分析結(jié)果以龍卷風(fēng)圖表示。

概率敏感性中，將成本參數(shù)設(shè)定為Gama分布，效用值設(shè)定為Beta分布，通過抽取相應(yīng)分布內(nèi)的數(shù)值進行10 000次蒙特卡羅模擬。根據(jù)中國藥物經(jīng)濟學(xué)指南，貼現(xiàn)率范圍0%～8%，概率敏感性分析結(jié)果以增量成本效果散點圖以及可接受曲線表示。

成本數(shù)據(jù)、效用值、其他臨床數(shù)據(jù)等以及分布范圍等模型參數(shù)總結(jié)見表3。

2 結(jié)果

2.1基礎(chǔ)分析 在總?cè)巳褐校瑠W希替尼治療方案相對于吉非替尼/厄洛替尼治療方案可以多獲得0.41QALYs，但相應(yīng)需要多花費139 554.63元，CNS轉(zhuǎn)移人群亞組中，奧希替尼治療方案相對于吉非替尼/厄洛替尼治療方案可以多獲得0.61QALYs，但相應(yīng)需要多花費152 326.72元?？?cè)巳汉虲NS轉(zhuǎn)移人群亞組中奧希替尼相對于吉非替尼/厄洛替尼的ICER分別為340 645.44元和246 175.55元。本研究根據(jù)WHO 3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product，GDP)的判斷標(biāo)準(zhǔn)，將2018年中國3倍人均GDP(198 018.0元)作為閾值，結(jié)果顯示奧希替尼相比吉非替尼/厄洛替尼在總?cè)巳汉虲NS轉(zhuǎn)移人群亞組中均無經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。基礎(chǔ)分析結(jié)果見表4。

2.2敏感性分析 在一維敏感性分析中筆者對藥物成本、隨訪成本、效用值等主要的模型參數(shù)，進行不確定性分析，結(jié)果如圖2、圖3所示。無論在總?cè)巳哼€是CNS轉(zhuǎn)移患者亞組中，對于整個模型ICERs值影響最為顯著的均為PFS階段的效用值，其次為奧希替尼價格，奧希替尼價格變化甚至可以改變研究結(jié)果，PD階段效用值和貼現(xiàn)率對于分析結(jié)果也有一定影響。其他變量中，吉非替尼和厄洛替尼價格、其他治療方案成本等對分析結(jié)果的較小甚至可以忽略。

表3 主要醫(yī)療成本、效用值和其他參數(shù)匯總

表4 10 年內(nèi)的累積成本、QALYs 和對應(yīng) ICER

圖2 總?cè)巳糊埦盹L(fēng)圖

圖3 CNS轉(zhuǎn)移患者人群龍卷風(fēng)圖

筆者選取對模型穩(wěn)定性影響較大的參數(shù)進行PSA分析，將主要醫(yī)療成本如吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼的成本，隨訪、藥品管理和不良反應(yīng)處理費用及PFS、PD的效用值設(shè)置概率分布，通過MentoCarlo模擬10 000次得到總?cè)巳?、CNS轉(zhuǎn)移人群亞組增量成本效果散點圖(圖4、圖5)，從散點圖中可以看出，對于總?cè)巳?，所有的散點均分布在支付閾值上方。成本-效果可接受曲線表明，在總?cè)巳汉虲NS轉(zhuǎn)移人群中，當(dāng)WTP分別設(shè)置為480 000元，300 000元時，奧希替尼相比于吉非替尼/厄洛替尼100%具有成本-效用，結(jié)果如圖5、圖6所示。成本-效果散點圖與可接受曲線結(jié)果均說明在目前中國WTP下，奧希替尼治療方案相對于吉非替尼/厄洛替尼等傳統(tǒng)EGFR-TKI方案不具有成本效果優(yōu)勢。見圖7。

圖4 總?cè)巳荷Ⅻc圖

圖5 CNS轉(zhuǎn)移患者人群散點圖

圖6 總?cè)巳撼杀?效果可接受曲線

圖7 CNS轉(zhuǎn)移人群成本-效果可接受曲線

3 討論

隨著新型抗腫瘤藥物的廣泛使用，患者和公共衛(wèi)生系統(tǒng)的經(jīng)濟負擔(dān)顯著增加，已成為發(fā)達國家和發(fā)展中國家決策者關(guān)注的話題。特別是在中國，解決過高的醫(yī)療費用帶來的挑戰(zhàn)已成為一項緊迫的問題。

奧希替尼最初于2015年11月在美國上市，隨后于2017年3月在中國上市，用于EGFR突變的NSCLC的二線治療。此前已有多項關(guān)于奧希替尼作為二線治療方案的經(jīng)濟學(xué)評價研究，而無論是英國、美國或是中國的相關(guān)研究，其結(jié)果均表明奧希替尼作為NSCLC二線治療方案對比傳統(tǒng)化療不具有明顯的經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢[20，22-23]。

目前，奧希替尼已經(jīng)在美國等國家和地區(qū)被批準(zhǔn)作為NSCLC一線治療。在美國和巴西對奧希替尼和傳統(tǒng)EGFR-TKI藥物在NSCLC患者中的經(jīng)濟型進行了評估，結(jié)果表明奧希替尼由于價格昂貴，作為一線治療方案對比傳統(tǒng)EGFR-TKI藥物同樣不具有經(jīng)濟優(yōu)勢[24]。奧希替尼在中國初上市時價格為每盒51 000元，遠遠高于吉非替尼和厄洛替尼等傳統(tǒng)EGFR-TKI藥物。既往兩項國內(nèi)關(guān)于奧希替尼對比傳統(tǒng)EGFR-TKI藥物經(jīng)濟學(xué)研究均基于奧希替尼初上市價格，兩項研究均指出由于高昂的價格，奧希替尼在當(dāng)時并不是一個具有經(jīng)濟性的治療策略[25-26]。2018年10月10日，國家醫(yī)保局正式宣布奧希替尼作為國家醫(yī)保談判品種納入醫(yī)保。目前奧希替尼醫(yī)保價格是每盒15 300元，降幅達到70%。因此，為了確定奧希替尼在納入醫(yī)保價格大幅下降后的情況下，其作為一線治療與其他EGFR-TKI藥物相比的經(jīng)濟性，從而為臨床決策者和醫(yī)療保險決策者提供更全面的證據(jù)，筆者建立了一種Markov決策分析模型來評估這種藥物的成本-效果。

由于不能獲得FAURA研究中CNS轉(zhuǎn)移人群的總體生存數(shù)據(jù)，筆者對其OS數(shù)據(jù)進行了假設(shè)，依據(jù)國內(nèi)一篇納入215例發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的前瞻性研究結(jié)果，一線TKI治療后的CNS轉(zhuǎn)移患者生存時間為4.5個月，該生存時間和先前關(guān)于日本、韓國NSCLC患者發(fā)生CNS轉(zhuǎn)移后的生存分析隊列研究結(jié)果并無較大差別[27-28]。為探討假設(shè)各因素對ICER的影響程度，在一維敏感性分析中我們對PD效用值和各后續(xù)治療方案進行單因素分析以，結(jié)果顯示進展后治療方案對結(jié)果影響較小，表明了結(jié)果的穩(wěn)定性。

CNS轉(zhuǎn)移是NSCLC最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。相比吉非替尼和厄洛替尼，奧希替尼對血腦屏障的穿透能力更強。臨床試驗結(jié)果顯示，奧希替尼能夠顯著延長CNS轉(zhuǎn)移患者的無進展生存期[15.2和9.6個月，HR=0.47，95%CI=(0.3，0.74)；P<0.001]，因此，本次分析中納入了一個CNS轉(zhuǎn)移患者亞組的評估?；A(chǔ)分析顯示，與普通人群相比，奧希替尼方案在CNS轉(zhuǎn)移患者亞組中的健康產(chǎn)出較總?cè)巳焊语@著(0.61和0.18 QALYs)，總治療成本也相對更低(139 664.63元和156 490.08元)，但是，即便是在臨床收益更高的CNS亞組中，奧希替尼相比傳統(tǒng)EGFR-TKI藥物仍未體現(xiàn)出經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。

近年來，為了進一步提高患者藥物的可及性，減輕患者用藥負擔(dān)，國家出臺一系列醫(yī)保相關(guān)政策，降低藥品費用。此次評估的3種藥品，奧希替尼納入了2019年國家醫(yī)保談判藥品，吉非替尼納入第二批國家組織集中采購藥品目錄，厄洛替尼納入2018年17種國家談判抗癌藥品目錄。相比于初上市價格，3種藥品經(jīng)過談判并納入醫(yī)保后價格均有較大幅度下降。但奧希替尼由于上市時間較短，目前其價格相比另外兩種藥品仍然較高，日均治療費用分別為吉非替尼的9.3倍和厄洛替尼的6.7倍。在這樣的情況下，如此巨大的價格差異所帶來的成本劣勢尚無法完全通過其臨床療效來彌補。研究結(jié)果也表明，無論在總?cè)巳哼€是CNS轉(zhuǎn)移人群亞組中，奧希替尼相對于吉非替尼/厄洛替尼的ICER值都高于設(shè)定的WTP閾值。但是筆者發(fā)現(xiàn)，由于藥品價格下降以及相對較大的臨床優(yōu)勢，奧希替尼相對于其他兩種藥品的ICER值已經(jīng)與WTP閾值十分接近，尤其對于CNS轉(zhuǎn)移患者亞組，兩者ICER值僅僅相差不到5萬元。考慮到中國地域間經(jīng)濟發(fā)展水平不均衡，各地GDP差異較大，2018年人均GDP最高的省份和最低的省份相差達4.4倍。如果以各省份2018年GDP單獨設(shè)置WTP閾值，則對于總?cè)巳?，奧希替尼相對于吉非替尼/厄洛替尼在北京、上海、天津和江蘇具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢；對于CNS轉(zhuǎn)移患者亞組，奧希替尼在北京、上海、天津、江蘇、浙江、福建、廣東等地具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢?？梢灶A(yù)見的是，隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人均GDP的不斷提高以及藥品價格的下降，奧希替尼將在更多地區(qū)具有經(jīng)濟學(xué)優(yōu)勢。此外，國外有研究指出，患者在生命的最后階段的生存時間，對于患者本人及社會來說要顯得更為珍貴[29]。在英國和美國，已經(jīng)出臺了針對生命末期的治療政策，提高社會平均支付意愿的門檻。因此，結(jié)合中國經(jīng)濟發(fā)展水平和社會平均支付意愿，探索奧希替尼的合理醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)，將有助于進一步提高靶向藥的可及性和依從性，延長肺癌患者存活時間，提高生活質(zhì)量。