1 概述

由于心肌細胞離子通道功能障礙而導致的一大類疾病稱為離子通道病(CICP)。CICP可分為遺傳性和獲得性兩大類。遺傳性C I C P是由心臟特定的基因缺陷而導致的疾病，如長Q T綜合征(LQTS)、短QT綜合征(SQTS)、Brugada綜合征(BrS)、兒茶酚胺敏感型多形性室性心動過速(CPVT)等。該類疾病能引起多種惡性心律失常，最終導致患者暈厥、心臟驟停，甚至心源性猝死?，F(xiàn)主要介紹遺傳性離子通道病。

2 病因和流行病學

L Q T S發(fā)病率估測為1/2 500例活產(chǎn)嬰兒。S Q T S極為罕見，主要影響青壯年或嬰兒，具體發(fā)病率不詳。由于BrS患者異常心電圖表現(xiàn)往往是間歇性的，并有明顯的區(qū)域性，很難估計患病率，歐洲和美國的患病率較低，為1/10 000～1/3300。歐洲國家CPVT的患病率為1/10 000。

L Q T S中已有13種突變基因被發(fā)現(xiàn)，依次對應K C N Q1、K C N H2、S C N5A、A N K2、K C N E1、K C N E2、K C N J2、C A C N A1C、C A V3、S C N4B、A K A P9、S N T A1和K C N J5。其中K C N Q1(L Q T1)、KCNH2(LQT2)及SCN5A(LQT3)為常見的致病基因，約占遺傳性L Q T S基因檢測確診患者的92%。中國LQTS發(fā)病群體中，以LQT2型最為常見。

短的Q T間期反映了心肌細胞跨膜離子流的紊亂，表現(xiàn)為心肌細胞動作電位和有效不應期縮短。在內、外各種理化因素的作用下，心肌興奮性增加，離散度增大，復極不均勻，較易出現(xiàn)折返激動和多種類型心律失常。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)S Q T S的7種基因型，K C N H2(S Q T S1)、K C N Q1(S Q T S2)、K C N J 2( S Q T S 3)、C A C N A 1 C ( S Q T S 4)、C A C N B2b(S Q T S5)、C A C N A2D1(S Q T S6)和SCN5A(SQTS7)。

B r S主要是一種由S C N5A鈉離子通道基因突變引起的常染色體顯性遺傳病。發(fā)生機制是動作電位0期鈉電流的減弱，使得一過性外向鉀電流(Ito)電流明顯增大，從而引起動作電位時程縮短；心室肌細胞內、中、外三層存在離子通道表達差異，其電生理特性各異，當各種理化因素引起心外膜細胞動作電位明顯縮短時，心外膜心內膜之間跨膜電位差增大，易出現(xiàn)二相折返性心律失常。目前認為與BrS相關的基因有SCN5A(BrS1)、GPD1-L(BrS2)、CACNA1C(BrS3)、CACNB2b(BrS4)、SCN1B(BrS5)、KCNE3(BrS6)、SCN3B(BrS7)和KCNJ8(BrS8)。

C P V T 發(fā)生心律失常的基礎可能是心肌細胞鈣紊亂及鈣超載誘發(fā)的動作電位晚期后除極(D A D s)。目前發(fā)現(xiàn)與C P V T有關的突變基因有R y R2(C P V T1)、C A S Q2(C P V T2)、C A L M 1( C P V T 3)、T R D N ( C P V T 4)和K C N J2(C P V T5)。R y R2是編碼調控心臟鈣穩(wěn)態(tài)蛋白之一，調控心肌細胞動作電位中鈣觸發(fā)的鈣釋放，其基因突變占據(jù)臨床診斷的C P V T患者的55%～60%。

3 臨床表現(xiàn)

LQTS包括以下幾種類型：Romano-Ward綜合征(RWS)、Jervell-Lange-Nielsen綜合征(JLNS)及Timothy綜合征。RWS為常染色體顯性遺傳，其中1～3亞型占97%，臨床多見，發(fā)病率約為1/2 000。主要表現(xiàn)為QT延長和暈厥或者致死性心律失常。LQT 1和2型常在勞累、運動和情緒緊張時發(fā)作，LQT 3型常在睡眠時發(fā)作。JLNS伴內耳感音神經(jīng)性聽力下降，為常染色體隱性遺傳疾病，比R W S更少見。Timothy綜合征為長QT綜合征8型，致病基因C A C N A1C，患病率非常低，迄今為止全世界僅報道25例，是一種罕見的多器官障礙的遺傳性疾病。其主要臨床表現(xiàn)為L Q T綜合征，合并指/趾畸形，先天性心臟病、異常面容、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或孤獨癥。LQTS發(fā)病特征簡要總結如下。

發(fā)病年齡小，女性多見。

常有暈厥或猝死家族史。

不同基因型和表現(xiàn)型，可累及鉀、鈉、鈣通道。常有特征性尖端扭轉性室速(TdP)，導致暈厥或猝死。

心電圖一般有如下特征：①表現(xiàn)為Q T間期延長，短-長-短周期現(xiàn)象誘發(fā)；②心室率在160～240 bpm，QRS波振幅與形態(tài)圍繞等電位線扭轉，5～20個心動周期主波圍繞基線扭轉一次，多數(shù)能自行終止；③ATP較難終止TdP。

S Q T S患者首次發(fā)病可早至出生后第1年、晚至80歲。SQTS患者臨床表現(xiàn)取決于并發(fā)心律失常的種類及伴隨其他系統(tǒng)功能異常。其發(fā)病特點主要有：①好發(fā)于年輕人，心臟檢查常無器質性疾病，血液生化檢查正常；②可無癥狀或表現(xiàn)為心悸、頭暈，重者暈厥、猝死，易合并房顫；③E C G表現(xiàn)為QT間期明顯縮短，T波多高尖；④室性心律失常多表現(xiàn)為室顫(VF)。

Brugada綜合征具有明顯的遺傳異質性和家族遺傳傾向，為常染色體顯性遺傳病。臨床疾病譜較寬，有無癥狀基因攜帶者和反復暈厥及猝死者，其中約60%有家族史。其臨床特點主要有：①中青年多發(fā)，40歲為高峰，男性患者多見，亞洲人群高發(fā)；②患者心臟結構正常；③竇性心律時ECG示右束支傳導阻滯(R B B B)，V1～V3導聯(lián)S T段抬高；④室性心律失常多為多形性室速或VF，可導致暈厥或猝死。部分室性心律失?？勺孕薪K止，ATP較難終止此類心律失常。

C P V T多數(shù)患者在10～20歲出現(xiàn)癥狀，3歲以前發(fā)病的患者非常罕見。臨床發(fā)病特點：①無器質性心臟病的兒童、青少年多發(fā)。臨床上以運動或情緒激動引起的雙向、多形性室速，暈厥和猝死為主要特征。②不能解釋的運動或兒茶酚胺誘發(fā)雙向室速或多形性室性早搏(VPB)或室速(VT)。③運動試驗或滴注腎上腺素可誘發(fā)室性心律失常。④其典型心電圖特點為：雙向性室速，額面導聯(lián)Q R S電軸逐級輪替180°變換；隨著運動負荷的增加，室性心律失常越來越復雜：單個室性期前收縮(PVC)-室早二聯(lián)律→非持續(xù)性VT→持續(xù)性VT→VF。

4 輔助檢查

4.1 實驗室檢查 一般實驗室化驗指標并無特殊提示?？梢悦鞔_有無電解質異常、心肌損害等。

4.2 心電圖和動態(tài)心電圖 心電圖會顯示以上疾病的異常表現(xiàn)(QT間期、ST-T等)。動態(tài)心電圖有可能會發(fā)現(xiàn)室性心律失常。

4.3 運動心電圖 通過運動負荷有可能誘發(fā)心電的異常。

4.4 影像學 超聲心動圖和心臟核磁檢查未發(fā)現(xiàn)有心臟結構的異常。

4.5 基因檢測 陽性結果有助于臨床診斷。

5 診斷

5.1 LQTS的診斷 目前，多采用Schwartz評分系統(tǒng)進行L Q T S的診斷，包括心電圖、臨床病史和家族3個部分。

5.1.1 心電圖表現(xiàn)(排除了可能導致的藥物或疾病) ①Q(mào)Tc≥480 ms為3分；460～470 ms為2分；450～459 ms(男性)為1分。②運動負荷試驗結束后第4分鐘QTc≥480 ms為1分。③尖端扭轉型室性心動過速為2分。④T波交替(TWA) 為1分。⑤3個導聯(lián)存在T波切跡為1分。⑥靜息心率低于相應年齡的第2百分位數(shù)(僅限于兒童)為0.5分。

5.1.2 臨床病史 ①暈厥(TdP和暈厥中只能選1項計分)：應激引起為2分，非應激引起為1分。②先天性耳聾為0.5分。

5.1.3 家族史(同一家族成員滿足下列兩項標準時，不累積計分) ①家族成員中有患L Q T S者為1分。②一級親屬在30歲以前有不明原因的心臟性猝死為0.5分。兩項表現(xiàn)相加最終評分：≤1分為低概率，1.5～3分為中等概率，≥3.5分為高概率。

5.2 SQTS的診斷 目前，采用修訂的Gollob標準。

5.2.1 心電圖 QTc＜370 ms為1分；＜350 ms為2分；＜330 ms為3分；J點-T波峰間期＜120 ms為1分。

5.2.2 臨床病史(心電圖表現(xiàn)至少有1分時才能進行該項評分) 心臟驟停病史為2分；有記錄的多形性室速或者室顫為2分；原因不明暈厥為1分；房顫為1分。

5.2.3 家族史(心電圖表現(xiàn)至少有1分時才能進行該項評分) 一級或者二級親屬SQTS可能性極大為2分；一級或者二級親屬尸檢陰性的心源性猝死為1分；嬰兒猝死綜合征家族史為1分。

5.2.4 基因檢測(心電圖表現(xiàn)至少有1分時才能進行該項評分) 陽性為2分；罪犯基因中意義不明的突變?yōu)?分?！?分高度可能；3分中度可能；≤2分低度可能。

5.3 Brs診斷標準 可簡單歸納為1+1/5的診斷方式：1是指患者有自發(fā)性或誘發(fā)的1型Brugada波；1/5是指患者另需滿足以下5個條件中的一個。Ⅰ型B r u g a d a波型指心電圖上S T段穹窿樣抬高≥2 mm，J點抬高伴T波倒置，ST-T形態(tài)為下斜形；必要時可以通過提高右胸導聯(lián)心電圖的記錄位置和藥物激發(fā)來獲得典型的1型Brugada波(圖1)。5個條件包括：①患者本人有心室顫動、多形性室速；②患者本人有暈厥或夜間瀕死呼吸；③患者本人電生理檢查可誘發(fā)室顫、室速；④家族成員有45歲以下猝死者；⑤家族成員有1型Brugada 波。

圖1 BrS異常心電圖定義和分型

5.4 CPVT診斷依據(jù) ①心律失常的發(fā)生與腎上腺素分泌增多(運動或情緒激動)有關；②心律失常發(fā)生時表現(xiàn)為典型的雙向性室速，而在休息時心電圖無明顯異常；③心臟結構正常。

診斷方法：①運動試驗，在C P V T患者運動能誘發(fā)心律失常，故可用于診斷、調整藥物劑量和監(jiān)測病情；②藥物激發(fā)試驗，去甲腎上腺素或腎上腺素激發(fā)試驗有助于臨床診斷，有文獻報道腎上腺素激發(fā)試驗的陽性率高于運動試驗；③其他，動態(tài)心電圖、植入式環(huán)形記錄器等長程檢測有助于檢出CPVT。

6 鑒別診斷

L Q T S需要與藥物或其他疾病所致的Q T間期延長相鑒別。S Q T S則應排除其他可能導致Q T間期縮短的原因，包括正常變異、高鉀血癥、酸中毒、高鈣血癥、過熱、洋地黃類藥物的作用、乙酰膽堿或兒茶酚胺的作用等。B r s則需要排除其他可以導致類似心電圖表現(xiàn)的疾病，例如早期復極綜合征、致心律失常右室心肌病、急性心包炎、急性心肌缺血或心肌梗死、變異型心絞痛、急性腦卒中、中樞或自主神經(jīng)系統(tǒng)異常、肺栓塞、主動脈夾層、維生素B1缺乏、高鉀血癥、高鈣血癥、漏斗胸、低體溫癥、縱隔腫瘤或心包積血壓迫右室流出道等。C P V T需要與L Q T S、致心律失常性右心室心肌病和Andersen Tawil綜合征相鑒別。洋地黃中毒也可以引起雙相室性心動過速。

7 治療

主要為生活方式調整、藥物治療、器械治療和其他治療。對遺傳性心臟離子通道病進行危險分層，風險評估，可幫助臨床醫(yī)師制定正確的臨床決策。LQTS危險分層因素包括QTc長短、T波電交替及存在2個致病基因變異等；Brs危險分層因素主要有基因變異及碎裂QRS波；CPVT危險分層因素包含心臟驟停病史、發(fā)病年齡及是否使用β受體拮抗劑。攜帶K C N Q1基因突變的S Q T S更易發(fā)生心律失常，或需積極的預防治療措施。

7.1 生活方式調整 包括避免激烈的體育活動或者過度勞累。LQTS1患者應避免劇烈運動，尤其是游泳，所有的L Q T S患者均應避免使用延長Q T間期或者降低血鉀的藥物，如Ⅰa和Ⅲ類抗心律失常藥物，如奎尼丁、丙吡胺、胺碘酮，大環(huán)內酯類和喹諾酮類抗生素、非鎮(zhèn)靜抗組胺藥、三環(huán)類抗抑郁藥和精神科用藥等。避免減肥、腹瀉等因飲食或代謝失衡造成的電解質紊亂(低鉀、低鎂、低血鈣等)。CPVT患者應避免運動、應激和強烈的情感刺激。

7.2 藥物治療 除非有禁忌證， 否則對有癥狀的Q T間期肯定延長的L Q T S患者應該給予β受體阻滯劑。首選普萘洛爾，不能堅持可用納多洛爾、長效美托洛爾、卡維地洛、阿羅洛爾，避免使用短效美托洛爾。據(jù)臨床研究，普萘洛爾比納多洛爾和美托洛爾顯著縮短Q T c；美托洛爾的無事件生存時間顯著短于普萘洛爾和納多洛爾；美托洛爾應用期間心臟事件增加。對于所有伴自發(fā)性或者明確應激誘導C P V T患者，也推薦使用β受體拮抗劑治療。對于拒絕植入ICD、存在植入ICD的絕對禁忌證或植入ICD會產(chǎn)生問題的極年輕患者以及因復發(fā)性室性心律失常導致I C D頻繁放電的S Q T S患者，推薦使用可延長Q T間期的藥物奎尼丁。同樣，對于不適合植入(嬰幼兒患者)或者不能、拒絕植入ICD的Brs患者，也可以考慮奎尼丁治療。對于β受體拮抗劑治療后仍然發(fā)生室性心律失常、暈厥的C P V T患者，可考慮使用維拉帕米，同時合并或不合并使用β受體拮抗劑。

7.3 植入型自動心律轉復除顫器(AICD) 用于心臟停搏復蘇者、合理β受體阻滯劑治療中仍持續(xù)昏厥者以及β受體阻滯劑禁忌的L Q T S和C P V T患者。AICD也是唯一有效預防SQTS和Brs患者猝死的治療方法。

7.4 其他 對于上述治療方法無效或病情仍進展迅速的L Q T S和C P V T患者，可以考慮切除左側高位胸交感神經(jīng)節(jié)。然而其能否實現(xiàn)穩(wěn)定的長程抗心律失常作用，尚有待大規(guī)模臨床研究證實。