劉艷寧，郭洪均，喬 民，張衛(wèi)寧，曾維俊，張立釗，張?jiān)滤?/p>

三叉神經(jīng)痛由法國(guó)Nicolas Andri于1756年最早提出，是指局限在三叉神經(jīng)支配區(qū)域的一種劇烈疼痛，常常突發(fā)、突止，呈短暫性、陣發(fā)性、反復(fù)性特點(diǎn)[1]。三叉神經(jīng)痛依據(jù)病因不同，可分為原發(fā)性三叉神經(jīng)痛(primary trigeminal neuralgia, PTN)和繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛[2]。有關(guān)PTN的致病機(jī)制現(xiàn)說(shuō)法各不相同，其中微血管壓迫學(xué)說(shuō)被廣為認(rèn)同，基于此學(xué)說(shuō)針對(duì)PTN的治療方式分為阻斷感覺(jué)傳入和去除誘因2類(lèi)：三叉神經(jīng)感覺(jué)根切斷術(shù)、射頻消融術(shù)及局部封閉術(shù)等的治療原理是阻斷三叉神經(jīng)感覺(jué)傳入，臨床上應(yīng)用較廣；三叉神經(jīng)微血管減壓術(shù)的治療原理是去除誘因，療效確切[3]。上述治療方式治療PTN雖有一定效果，但也有其不足，如創(chuàng)傷大、容易復(fù)發(fā)及并發(fā)癥多等。1971年Leksell運(yùn)用伽瑪?shù)吨委烶TN取得成功，為神經(jīng)科醫(yī)生開(kāi)辟了新的思路，發(fā)展至今，運(yùn)用伽瑪?shù)吨委烶TN已日臻成熟[4]。伽瑪?shù)吨委烶TN創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少，且花費(fèi)較低，并可以進(jìn)行反復(fù)多次治療，適合各種類(lèi)型PTN患者。有研究表明，傳遞痛覺(jué)的重要物質(zhì)是β-內(nèi)啡肽和P物質(zhì)(SP)，其表達(dá)水平可以反映PTN患者的疼痛程度[5]?，F(xiàn)臨床醫(yī)生常首選開(kāi)顱微血管減壓術(shù)(microvascula decompression， MVD)治療有明確微血管壓迫的PTN患者，無(wú)微血管壓迫的PTN患者則不適合此種術(shù)式，故而常首選伽馬刀治療。本研究收集中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇(白求恩國(guó)際和平)醫(yī)院收治經(jīng)伽瑪?shù)吨委煹陌榛虿话槲⒀軌浩萈TN患者的臨床資料并進(jìn)行對(duì)比分析，以期為伴或不伴微血管壓迫PTN臨床治療提供理論支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月—2017年12月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九八〇(白求恩國(guó)際和平)醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的經(jīng)頭部伽瑪?shù)吨委煵㈦S訪達(dá)到12個(gè)月的PTN 158例作為研究對(duì)象。根據(jù)MRI檢查結(jié)果將其分為伴微血管壓迫的觀察組(83例)和不伴微血管壓迫的對(duì)照組(75例)。觀察組男52例，女31例；年齡34～72(60.24±12.32)歲；病程1～5(3.35±1.25)年。疼痛部位：左側(cè)39例，右側(cè)44例；疼痛區(qū)域：三叉神經(jīng)第Ⅰ支疼痛2例，第Ⅱ支疼痛6例，第Ⅲ支疼痛17例，第Ⅰ支聯(lián)合第Ⅱ支疼痛6例，第Ⅱ支聯(lián)合第Ⅲ支疼痛47例，第Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ支均疼痛5例。對(duì)照組男47例，女28例；年齡29～74(61.65±11.67)歲；病程1～6(3.78±1.46)年。疼痛部位：左側(cè)35例，右側(cè)40例；疼痛區(qū)域：三叉神經(jīng)第Ⅰ支疼痛4例，第Ⅱ支疼痛8例，第Ⅲ支疼痛18例，第Ⅰ支聯(lián)合第Ⅱ支疼痛5例，第Ⅱ支聯(lián)合第Ⅲ支疼痛34例，第Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ支均疼痛6例。兩組性別、年齡、病程、疼痛部位及疼痛區(qū)域比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.272，P=0.78；t=0.336,P=0.68；t=0.298，P=0.71；χ2=0.422，P=0.59；χ2=0.487，P=0.53)，具有可比性。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PTN診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。②經(jīng)卡馬西平治療且效果減退、疼痛復(fù)發(fā)。③未曾應(yīng)用局部封閉、射頻消融及三叉神經(jīng)根部分切斷術(shù)等其他有創(chuàng)治療方式。④隨訪時(shí)間達(dá)12個(gè)月。⑤患者和(或)其家屬對(duì)本研究知情同意且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛。②未曾接受卡馬西平治療。③既往曾應(yīng)用局部封閉、射頻消融及三叉神經(jīng)根部分切斷術(shù)等其他有創(chuàng)治療方式。④隨訪時(shí)間不足12個(gè)月和失訪。

1.3伽瑪?shù)吨委?所有患者頭部定位架安裝完畢后，采用美國(guó)GE Signa HDXT 1.5 T MRI掃描，在常規(guī)T1、T2序列外，加用3D-TOF-SPGR序列，以2.0 mm層厚進(jìn)行薄層掃描，黑色低信號(hào)為腦脊液，灰色等信號(hào)為神經(jīng)，白色高信號(hào)為小血管內(nèi)快速流動(dòng)的血液。伽瑪?shù)妒褂肔eksell C型并配備4 mm準(zhǔn)直器，定位架安裝時(shí)以橋腦作為假想中心，耳垂最低點(diǎn)與基底環(huán)保持水平。共設(shè)計(jì)1個(gè)靶區(qū)，2個(gè)靶點(diǎn)，均位于三叉神經(jīng)半月結(jié)和橋腦之間，并與三叉神經(jīng)走行方向吻合。以量-體積-直方圖核定治療劑量，給予50%等劑量曲線，控制中心劑量為80 Gy左右，控制橋腦邊緣劑量為13 Gy左右。治療結(jié)束后常規(guī)應(yīng)用脫水降顱壓藥物。

1.4觀察指標(biāo) 觀察比較兩組治療前和治療后12個(gè)月疼痛程度和血清β-內(nèi)啡肽、SP水平，治療后12個(gè)月疼痛治愈率、疼痛治療有效率、血清β-內(nèi)啡肽升高率、血清SP下降率，以及治療后并發(fā)癥發(fā)生率。采用視覺(jué)模擬評(píng)分法(VAS)[7]對(duì)疼痛程度進(jìn)行評(píng)估：0分表示無(wú)疼痛，1～5分表示輕微疼痛，5～7分表示中度疼痛，7～10分表示嚴(yán)重疼痛，10分表示劇烈疼痛。應(yīng)用Alpert等[8]提供的BNI(barrow neurolongical institute) 疼痛分級(jí)評(píng)估三叉神經(jīng)痛疼痛治療效果：Ⅰ級(jí)為疼痛完全消失，Ⅱ級(jí)為疼痛緩解程度高于90%，Ⅲ級(jí)為疼痛緩解程度75%～90%，Ⅳ級(jí)為疼痛緩解程度50%～75%，V級(jí)為疼痛緩解程度低于50%；其中Ⅰ級(jí)為治愈，Ⅰ級(jí)+Ⅱ級(jí)+Ⅲ級(jí)+Ⅳ級(jí)為有效。兩組均于治療前及治療后12個(gè)月采集空腹靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)血清β-內(nèi)啡肽和SP水平，并計(jì)算兩組治療后12個(gè)月血清β-內(nèi)啡肽升高率及血清SP下降率：治療后12個(gè)月β-內(nèi)啡肽升高率=(治療后12個(gè)月β-內(nèi)啡肽水平-治療前β-內(nèi)啡肽水平)/治療前β-內(nèi)啡肽水平×100%；治療后12個(gè)月SP下降率=(治療前SP水平-治療后12個(gè)月SP水平)/治療前SP水平×100%[9]。治療后并發(fā)癥包括出現(xiàn)面部痛溫覺(jué)減退及感覺(jué)異常(灼燒感、蟻爬感及面部麻木)。

2 結(jié)果

2.1疼痛程度、疼痛治愈率及疼痛治療有效率比較 治療前及治療后12個(gè)月，兩組VAS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.375，P=0.76；t=0.353，P=0.79)。治療后12個(gè)月，兩組VAS評(píng)分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=2.323，P=0.01；對(duì)照組：t=2.487，P=0.01)。治療后12個(gè)月，觀察組疼痛治愈率為41.0%(34/83)，疼痛治療有效率為90.4%(75/83)；對(duì)照組疼痛治愈率為38.7%(29/75)，疼痛治療有效率為92.0%(69/75)。治療后12個(gè)月，兩組疼痛治愈率和疼痛治療有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.564，P=0.54；χ2=0.413，P=0.72)。見(jiàn)表1。

表1 伽瑪?shù)吨委煱榛虿话槲⒀軌浩鹊脑l(fā)性三叉神經(jīng)痛兩組治療前后VAS評(píng)分及治療后12個(gè)月BNI疼痛分級(jí)情況比較

2.2血清β-內(nèi)啡肽、SP水平和血清β-內(nèi)啡肽升高率、血清SP下降率比較 治療前及治療后12個(gè)月，兩組血清β-內(nèi)啡肽和SP水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后12個(gè)月，兩組血清β-內(nèi)啡肽水平均較治療前升高，血清SP水平均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(觀察組：t=5.365、P<0.01，t=3.765、P=0.01；對(duì)照組t=6.474、P<0.01，t=3.537、P=0.01)。見(jiàn)表2。治療后12個(gè)月，觀察組血清β-內(nèi)啡肽升高率和血清SP下降率分別為60.1%和27.5%，對(duì)照組血清β-內(nèi)啡肽升高率和血清SP下降率分別為55.4%和26.4%。治療后12個(gè)月，兩組血清β-內(nèi)啡肽升高率和血清SP下降率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.546，P=0.72; χ2=0.564，P=0.69)。

表2 伽瑪?shù)吨委煱榛虿话槲⒀軌浩鹊脑l(fā)性三叉神經(jīng)痛兩組治療前后血清β-內(nèi)啡肽和P物質(zhì)水平比較

2.3并發(fā)癥發(fā)生率比較 治療后，觀察組出現(xiàn)痛溫覺(jué)減退4例，感覺(jué)異常5例(包括燒灼感1例，蟻爬感和面部麻木各2例)，并發(fā)癥發(fā)生率為10.8%(9/83)；對(duì)照組出現(xiàn)痛溫覺(jué)減退3例，感覺(jué)異常4例(包括燒灼感2例，蟻爬感和面部麻木各1例)，并發(fā)癥發(fā)生率為9.3%(7/75)，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.593，P=0.62)。治療后，觀察組出現(xiàn)并發(fā)癥9例，應(yīng)用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物治療后12個(gè)月，6例完全恢復(fù)，3例不同程度減輕；對(duì)照組出現(xiàn)并發(fā)癥7例，應(yīng)用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物治療后12個(gè)月，5例完全恢復(fù)，2例不同程度減輕。

3 討論

Nicolas Andri最早定義PTN，是指三叉神經(jīng)所支配的顏面部區(qū)域出現(xiàn)劇烈疼痛，被患者描述為“刀割樣、電擊樣、撕裂樣”疼痛，呈現(xiàn)間斷發(fā)作、反復(fù)發(fā)作、突發(fā)突止的特性[10]。三叉神經(jīng)第Ⅱ支和第Ⅲ支出現(xiàn)疼痛的概率較第Ⅰ支高，部分患者會(huì)出現(xiàn)多個(gè)束支混合性疼痛。PTN往往隨年齡增大發(fā)病率升高，一般40歲以后較為常見(jiàn)，據(jù)統(tǒng)計(jì)其發(fā)病率為8/10萬(wàn)人，不存在明顯家族遺傳傾向[11]。本研究入選患者發(fā)病年齡分布于29～74歲，平均發(fā)病年齡在60歲左右，與之相符。

現(xiàn)臨床上關(guān)于PTN的致病機(jī)制存在多種學(xué)說(shuō)，有學(xué)說(shuō)認(rèn)為三叉神經(jīng)根受到微小血管的壓迫是其致病原因，由于三叉神經(jīng)根受到持續(xù)跳動(dòng)小血管的刺激，當(dāng)刺激不斷疊加，達(dá)到一定閾值時(shí)便產(chǎn)生了疼痛；另有學(xué)說(shuō)認(rèn)為PTN是由于三叉神經(jīng)的神經(jīng)根脫髓鞘所致，這導(dǎo)致了異常的傳導(dǎo)信號(hào)出現(xiàn)，當(dāng)異常信號(hào)傳遞至三叉神經(jīng)核時(shí)，大腦便會(huì)產(chǎn)生痛感[12]。除了以上兩種學(xué)說(shuō)外，顱底血管病變學(xué)說(shuō)、過(guò)敏反應(yīng)學(xué)說(shuō)及局限性腦梗死學(xué)說(shuō)等也各有其理論依據(jù)。

臨床上PTN的治療方法有很多，常用的有開(kāi)顱MVD、三叉神經(jīng)感覺(jué)根切斷術(shù)、伽瑪?shù)斗派渲委?、周?chē)窠?jīng)阻滯術(shù)、射頻消融術(shù)、西藥治療、針灸及中藥治療等[13]，但治療效果確切，并發(fā)癥在可接受范圍內(nèi)的主要有MVD和伽瑪?shù)斗派渲委煛?長(zhǎng)期以來(lái)，存在微血管壓迫的PTN患者，如身體情況許可，大多首選MVD，這是唯一針對(duì)病因的治療方式，效果良好，疼痛緩解率85%～99%[14]。MVD缺點(diǎn)在于是一種侵襲性手術(shù)，存在一定手術(shù)并發(fā)癥，如面部麻木、聽(tīng)力喪失、面癱、復(fù)視、腦脊液漏、腦膜炎及傷口感染等，發(fā)生率在3%～10%，嚴(yán)重者可能發(fā)生腦干損傷及小腦梗死等并發(fā)癥[15]。此外，許多老年人基礎(chǔ)疾病多，器官功能已衰退，手術(shù)中過(guò)度的牽拉容易損傷腦組織，影響手術(shù)效果[16]。對(duì)于神經(jīng)根存在血管壓迫，但MVD實(shí)施困難的PTN患者，則首先選擇伽瑪?shù)哆M(jìn)行治療。有學(xué)者報(bào)道三叉神經(jīng)根存在粗大基底動(dòng)脈壓迫的PTN 29例，手術(shù)困難，直接應(yīng)用伽瑪?shù)吨委?，有效率?.5年后為93.1%，1年后為79.3%，2年后為75.7%，并且治療10余年后仍能保持良好的止疼效果[17]。

三叉神經(jīng)根無(wú)微血管壓迫PTN患者，則無(wú)法實(shí)施MVD治療，伽瑪?shù)兑话阕鳛槭走x治療。伽瑪?shù)吨委烶TN無(wú)須開(kāi)顱，效果確切，不良反應(yīng)少，有效率達(dá)93%[18]。首次伽瑪?shù)吨委熀髲?fù)發(fā)的PTN患者依然可進(jìn)行第2次伽瑪?shù)吨委?，甚至?次治療依然有效。伽瑪?shù)秾?duì)于身體狀態(tài)差、難以耐受手術(shù)以及老年P(guān)TN患者尤為適合，治療后患者當(dāng)日即可出院，無(wú)痛苦，缺點(diǎn)為輻射具有延遲效應(yīng)，治療后需要數(shù)周才能起效。有研究表明，伽瑪?shù)蹲疃?.5個(gè)月起效，最長(zhǎng)17個(gè)月起效，平均6.2個(gè)月起效[19]。伽馬刀治療PTN主要并發(fā)癥為面部麻木、面部感覺(jué)異常及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病等[20]。

謝富堂和許建新[21]研究發(fā)現(xiàn)，三叉神經(jīng)根與毗鄰血管的不同解剖關(guān)系不影響伽瑪?shù)兜闹委熜Ч籗haya等[22]研究認(rèn)為，MRI檢查顯示有血管對(duì)三叉神經(jīng)根壓迫的PTN患者伽瑪?shù)吨委熜Чc無(wú)微血管壓迫的PTN患者相當(dāng)；方俊杰等[23]總結(jié)32例PTN伽瑪?shù)吨委熜ЧY(jié)果發(fā)現(xiàn)有異常微血管壓迫三叉神經(jīng)根部組與無(wú)微血管壓迫組平均起效時(shí)間、有效率、復(fù)發(fā)率、復(fù)發(fā)時(shí)間及并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，治療后12個(gè)月，兩組疼痛治愈率、疼痛治療有效率及血清β-內(nèi)啡肽升高率、血清SP下降率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明對(duì)于三叉神經(jīng)根存在微血管壓迫的PTN患者，伽瑪?shù)吨委熞廊荒苋〉脻M(mǎn)意效果。

伽瑪?shù)吨委煏r(shí)機(jī)應(yīng)選在患者診斷為PTN后3年內(nèi)進(jìn)行，與發(fā)病3年以上PTN患者相比，治療效果好、起效時(shí)間快、疼痛緩解時(shí)間長(zhǎng)、停用藥物時(shí)間長(zhǎng)[24]。伽瑪?shù)吨委烶TN的效果與靶點(diǎn)數(shù)量、靶點(diǎn)位置、靶區(qū)范圍和劑量大小有關(guān)。目前，公認(rèn)的伽瑪?shù)吨委煼桨甘且匀嫔窠?jīng)根為照射區(qū)域，在半月結(jié)與腦橋之間，選擇兩個(gè)靶點(diǎn)[25]，因?yàn)殡p靶點(diǎn)增加了照射范圍，同時(shí)腦橋受到的放射副損傷降低，故治療效果確切，且治療后面部感覺(jué)異常等并發(fā)癥少。

本研究共納入158例PTN，采用伽馬刀治療后12個(gè)月隨訪，治療效果良好，創(chuàng)傷小、風(fēng)險(xiǎn)少，且恢復(fù)周期短，故其作為治療PTN的首選方法已經(jīng)越來(lái)越被接受。對(duì)于三叉神經(jīng)根存在責(zé)任血管壓迫的PTN患者，應(yīng)當(dāng)首選何種治療方式，目前仍無(wú)定論。國(guó)際放射外科協(xié)會(huì) (international radio surgery association, IRSA)指南指出有明確責(zé)任血管壓迫三叉神經(jīng)根的PTN患者，如果其身體情況良好，年齡低于65歲，開(kāi)顱MVD應(yīng)當(dāng)優(yōu)先選用，術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)可應(yīng)用頭部伽瑪?shù)抖沃委?；?duì)于身體狀況差、存在手術(shù)禁忌或年齡>65歲的PTN患者，伽瑪?shù)吨委煈?yīng)當(dāng)優(yōu)先選用[26]。但本研究結(jié)果顯示，治療后12個(gè)月，兩組疼痛治愈率和疼痛治療有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明三叉神經(jīng)根有微血管壓迫的PTN患者，伽瑪?shù)吨委熞廊荒苋〉脻M(mǎn)意效果，分析其機(jī)制可能為：①伽瑪射線破壞了三叉神經(jīng)的痛覺(jué)神經(jīng)軸突，使痛覺(jué)傳導(dǎo)受到抑制；②伽瑪射線破壞了三叉神經(jīng)根部的異常組織結(jié)構(gòu)，使偽突觸減少，異常信號(hào)產(chǎn)生減弱；③伽瑪射線使責(zé)任血管發(fā)生萎縮、閉塞，減少了血管跳動(dòng)對(duì)神經(jīng)根產(chǎn)生的刺激。

總之，對(duì)于PTN患者，無(wú)論MRI影像是否顯示三叉神經(jīng)根存在微血管壓迫，伽瑪?shù)毒勺鳛槭走x治療方案，療效滿(mǎn)意、創(chuàng)傷小、適用范圍廣、花費(fèi)低、并發(fā)癥少，正受到越來(lái)越多神經(jīng)外科醫(yī)師青睞。