郭立靜　闞敏宸

【關(guān)鍵詞】鐵蛋白;細(xì)胞損傷;認(rèn)知功能障礙

【中圖分類號】R741 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B 【文章編號】1002-8714（2020）10-0118-02

鐵參與多種生命活動，包括運(yùn)輸氧氣、DNA的合成、線粒體的呼吸鏈、髓鞘發(fā)生以及神經(jīng)遞質(zhì)合成和代謝活動等。缺鐵主要與攝入不足、吸收障礙、丟失過多等有關(guān)，而鐵過載則是由于腸道吸收增加或攝入增加等導(dǎo)致不同器官中鐵沉積，大腦就是其中之一。既往研究表明，sF作為機(jī)體內(nèi)貯存鐵的可溶組織蛋白，除與血液系統(tǒng)疾病、腫瘤、肝臟疾病等有關(guān)外，其代謝異常還與神經(jīng)系統(tǒng)變性病密切相關(guān)。過量的鐵可以通過芬頓反應(yīng)促進(jìn)過氧化物的分解，導(dǎo)致大量游離自由基的形成，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)參與各種疾病的發(fā)生發(fā)展。與認(rèn)知功能相關(guān)的疾病大多與氧化應(yīng)激有關(guān)，而鐵蛋白主要通過氧化應(yīng)激的機(jī)制參與疾病的發(fā)生發(fā)展。本文主要對sF水平與幾種神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究現(xiàn)狀進(jìn)行回顧總結(jié)。

1.鐵蛋白與阿爾茨海默?。ˋD）

AD是一種多因素的慢性神經(jīng)退行性疾病，主要發(fā)生在65歲以上的老年人身上，與淀粉樣斑塊的病理積累和神經(jīng)纖維纏結(jié)的沉積有關(guān)。隨著年齡的增長，AD發(fā)病率逐漸增高。根據(jù)AD的流行病學(xué)特征和社會的老齡化進(jìn)程，到2050年，全球癡呆癥患者的人數(shù)估計(jì)達(dá)到1.52億，是21世紀(jì)醫(yī)療保健方面的重大挑戰(zhàn)之一，預(yù)防和治療癡呆的成本預(yù)計(jì)到2030年將翻一翻。越來越多的證據(jù)表明，腦內(nèi)金屬離子代謝紊亂是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。

鐵是一種內(nèi)源性金屬離子，它參與大腦的許多重要生理活動。鐵的代謝主要依賴于鐵調(diào)節(jié)蛋白，包括鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、鐵卟啉、乳鐵蛋白。鐵蛋白是一種球形糖蛋白，它由兩種不同的亞基類型組成，H（重）和L（輕）兩種亞基，不同的亞基具有不同的生物功能，H亞基具有酶活性，可以把亞鐵離子氧化成三價(jià)鐵離子，而L一亞基則有助于鐵蛋白內(nèi)部的鐵釋出，以支持鐵的成核和礦化。鐵代謝異常會通過芬頓反應(yīng)生成羥自由基，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而損害細(xì)胞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，最終影響B(tài)淀粉樣蛋白（Aβ）錯折疊和斑塊聚集的過程。鐵還能與神經(jīng)元中Tau蛋白的特定靶點(diǎn)結(jié)合，并將其轉(zhuǎn)化為磷酸化的tau（P-tau），從而形成神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）。一項(xiàng)研究分析了人組患者的A B1-42、tau蛋白、載脂蛋白E（APOE）、鐵蛋白、H因子和血紅蛋白的腦脊液（CSF）水平，并用縱向聽覺視覺學(xué)習(xí)任務(wù)（RAVLT）和AD評估量表-認(rèn)知子集（ADAS-Cogl3）測量認(rèn)知分?jǐn)?shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)個體的鐵蛋白水平變化與認(rèn)知惡化有關(guān)?；讦?的認(rèn)知正常個體的分類表明，鐵蛋白水平與ε4攜帶者的認(rèn)知能力下降密切相關(guān)，而APOE的ε4等位基因?qū)D遺傳風(fēng)險(xiǎn)影響最大。這些發(fā)現(xiàn)提示了腦脊液鐵蛋白作為生物標(biāo)志物的潛力。一項(xiàng)使用磁敏感加權(quán)成像（SWI）技術(shù)測定腦鐵含量的研究，發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）患者左側(cè)齒狀核、尾狀核和雙側(cè)殼核的鐵含量高于對照組，提示腦鐵代謝紊亂參與癡呆的初始階段，可能是MCI和AD的危險(xiǎn)因素。另一項(xiàng)研究的MRI分析顯示AD患者早期海馬結(jié)構(gòu)中鐵水平升高，認(rèn)知功能評分降低，說明海馬結(jié)構(gòu)中鐵含量與記憶測試表現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)。金泉偉等的研究也發(fā)現(xiàn)，左側(cè)尾狀核鐵的含量與AD認(rèn)知功能下降的嚴(yán)重程度相關(guān)。但也有一些學(xué)者有不同的看法，有學(xué)者認(rèn)為AD患者的血清鐵蛋白水平低于正常人，也有研究認(rèn)為血清鐵蛋白與本病無明顯相關(guān)性。不同研究的結(jié)論可能是由于不同的實(shí)驗(yàn)方法、不同的數(shù)據(jù)收集時間、個別樣本的差異，因此血清中鐵蛋白的水平可能不足以診斷AD，但是對于鐵蛋白與AD的研究可能也會為疾病診治提供方向。對于前瞻性研究是需要大量的數(shù)據(jù)，長期的隨訪觀察、對照可能才會得出結(jié)論，既往研究可能樣本較少，也可能隨訪時間不夠產(chǎn)生偏倚。但是從上述研究結(jié)果來看，無論是基因檢測、影像學(xué)檢查及血或腦脊液鐵蛋白的檢測等都說明兩者有相關(guān)性，今后仍需對鐵蛋白與AD的相關(guān)性進(jìn)行深入研究，如果能證實(shí)鐵蛋白參與AD的發(fā)生發(fā)展，則可以通過早期檢測血清或腦脊液中鐵蛋白水平，并進(jìn)行干預(yù)，對于預(yù)防及延緩認(rèn)知功能障礙的發(fā)展將具有重要意義。

2鐵蛋白與帕金森病認(rèn)知障礙

帕金森?。≒D）是老年人第二常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著年齡增長，其發(fā)病率也在逐步增加，65歲時發(fā)病率約為1%，到85歲時增加至4%～5%，其特點(diǎn)是黑質(zhì)多巴胺（DA）能神經(jīng)元凋亡，導(dǎo)致紋狀體多巴胺缺乏。帕金森病除了造成運(yùn)動功能障礙，還會引起非運(yùn)動癥狀，其中較為常見的包括認(rèn)知功能障礙，主要體現(xiàn)在執(zhí)行功能、注意力、視覺空間功能和記憶的損害。與AD相比，PD認(rèn)知障礙（PDD）患者在執(zhí)行和視覺空間功能方面有更大的缺陷，而在語言功能方面的缺陷更小。有研究發(fā)現(xiàn)，新發(fā)PD患者出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙約26%～36%，隨著病情的進(jìn)展，認(rèn)知功能障礙會逐漸加重，10～20年內(nèi)會有46%～83%的患者進(jìn)展為癡呆。

PD的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，除了蛋白的錯誤折疊、泛素蛋白酶體的損傷、線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激之外，越來越多的證據(jù)表明鐵的積累是PD發(fā)病的關(guān)鍵。而鐵引起神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病主要依靠氧化應(yīng)激這一機(jī)制參與。在生理上，過氧化氫是通過單胺氧化酶的多巴胺酶促過程產(chǎn)生的，鐵-多巴胺偶聯(lián)的揭示主要來自它們的促氧化特性。多巴胺能神經(jīng)元中高水平的鐵通過芬頓反應(yīng)加重氧化應(yīng)激，鐵與DA代謝過程中酶促產(chǎn)生的過氧化氫發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生能破壞蛋白質(zhì)、核酸和膜磷脂的羥基，最終引起多巴胺能神經(jīng)元變性、丟失。在PD的發(fā)病機(jī)制中，α-突觸核蛋白被認(rèn)為是路易小體聚集的關(guān)鍵參與者，此種蛋白是一種突觸前神經(jīng)元蛋白質(zhì)，在人類大腦中含量豐富，在大腦的不同區(qū)域，包括新皮層、海馬、黑質(zhì)、丘腦和小腦都能找到，PD患者α-突觸核蛋白異常聚集可能會導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂和凋亡，引起認(rèn)知功能損害。有研究發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白引起的最常見的病理生理變化一氧化應(yīng)激，可以參與α-突觸核蛋白的硝化過程，而α-突觸核蛋白、泛素等成分在PD發(fā)病機(jī)制中的作用又是目前研究的熱點(diǎn)，所以這一研究的發(fā)現(xiàn)為鐵蛋白與PDD相關(guān)性的研究指明方向。近年來有研究表明鐵沉積除了位于黑質(zhì)紋狀體以外，還廣泛沉積于運(yùn)動前皮質(zhì)、額葉、島葉、腦干等部位，這些部位均與PDD有關(guān)，但血清鐵及其代謝相關(guān)蛋白是否同樣介導(dǎo)非運(yùn)動癥狀中認(rèn)知障礙等的發(fā)生，目前國內(nèi)外相關(guān)研究較少。有研究表明血液系統(tǒng)異?；虻谋磉_(dá)可引起PD外周血的鐵代謝異常，同時外周的鐵也會透過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，據(jù)此認(rèn)為鐵代謝紊亂也是PD發(fā)病的機(jī)制之一。鐵蛋白被認(rèn)為是鐵的儲存蛋白，正常情況下，血清鐵含量的增加會導(dǎo)致鐵蛋白的增加，腦組織也會增加鐵蛋白。有研究發(fā)現(xiàn)，PD伴發(fā)認(rèn)知功能障礙患者血清鐵蛋白水平與蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MOCA）總分呈顯著的負(fù)相關(guān)。認(rèn)知功能障礙正成為PD領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，為改變臨床上患病率高、識別率低、缺乏有效治療手段的現(xiàn)狀，預(yù)測PD認(rèn)知障礙的發(fā)展進(jìn)程，尋找標(biāo)志物并針對其指標(biāo)進(jìn)行及早診治尤為重要。目前血清鐵蛋白與PDD的相關(guān)性研究國內(nèi)外仍較少，但是現(xiàn)有的研究已表明兩者具有相關(guān)性，而且血清學(xué)指標(biāo)檢測簡單快速，對預(yù)測疾病進(jìn)程（近幾年內(nèi)是否會進(jìn)展為癡呆）或治療效果（如某種藥物能否改善特定患者的癡呆癥狀）有潛在應(yīng)用價(jià)值。

3鐵蛋白與血管性認(rèn)知障礙

血管性認(rèn)知障礙（VCI）包括從血管性輕度認(rèn)知功能障礙（VCIND）到血管性癡呆（VD）整個發(fā)病過程，隨著年齡的增長，其發(fā)病率也在升高，目前已成為繼阿爾茨海默病之后第二大常見的認(rèn)知功能障礙原因。VCI的發(fā)病與腦血管病密切相關(guān)，包括所有血管損害來源的認(rèn)知功能障礙，一般有缺血性腦血管病病史，及其神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)，還有就是認(rèn)知功能障礙與腦卒中發(fā)病時間有一定的相關(guān)性，2018年最新的VCl分類共識就說明這一點(diǎn)。VCI具有一定的可介入性，是唯一可以在輕度認(rèn)知功能障礙階段能夠得到有效治療并可控制的認(rèn)知功能障礙類型，所以通過尋找生物學(xué)標(biāo)志物，早期檢測、早期診治，改善不良生活方式等，可能會減輕或延緩血管性認(rèn)知障礙功能損害的發(fā)生。鐵對生命是必不可少的，因?yàn)樗窃S多生化過程所必需的。在大腦中，鐵在神經(jīng)傳遞、細(xì)胞分裂和氧傳遞過程中起著重要作用，腦細(xì)胞通過調(diào)節(jié)鐵的攝入、儲存、代謝和釋放來維持鐵的穩(wěn)態(tài)。由于鐵在氧運(yùn)輸中起著關(guān)鍵作用，所以在缺血狀態(tài)下，大腦中所需的氧水平增加，導(dǎo)致保存的腦區(qū)內(nèi)對鐵轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的需求也增加。SF作為體內(nèi)鐵儲備的可靠指標(biāo)，與氧化應(yīng)激、內(nèi)皮細(xì)胞生物毒性以及血腦屏障破壞緊密相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥和鐵的積累在缺血性腦卒中引起的神經(jīng)元損傷中起著重要作用。由于腦中鐵的含量增加，鐵蛋白水平也會升高，這可以說明鐵蛋白水平高低與其嚴(yán)重程度有關(guān)。結(jié)合國內(nèi)外最新報(bào)道，擬對SF和VCI可能的關(guān)系闡述如下：首先，腦卒中最常見的非軀體功能損害性并發(fā)癥之一就是VCI，據(jù)統(tǒng)計(jì)無論是初發(fā)或者再發(fā)腦卒中患者約65%發(fā)展為VCI，既往研究證明血清鐵蛋白水平與缺血性卒中呈正相關(guān)，其可能的原因是，在缺血性腦卒中后，細(xì)胞內(nèi)鐵釋放會催化一系列的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致游離自由基增多，引起血腦屏障通透性改變以及腦組織水腫，同時使缺血半暗帶進(jìn)一步擴(kuò)大，最終引起細(xì)胞凋亡。再者，由于AD與VCI的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，目前仍不明確，有研究認(rèn)為二者有相似的病理生理學(xué)改變，比如老年斑及神經(jīng)纖維纏結(jié)等。前述研究發(fā)現(xiàn)鐵蛋白水平與AD有明顯相關(guān)性，認(rèn)為可能的機(jī)制是：1）鐵蛋白與非B淀粉樣復(fù)合物結(jié)合，促進(jìn)A B的產(chǎn)生和蓄積，促進(jìn)老年斑的形成;2）過量的鐵與過磷酸化Tau蛋白結(jié)合促進(jìn)神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成;3）激活小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，誘發(fā)大量炎癥介質(zhì)和神經(jīng)毒素的釋放;4）過量的鐵通過芬頓反應(yīng)加劇神經(jīng)元的損傷。綜上鐵蛋白水平與VCI相關(guān)的兩種疾病都有關(guān)系，也可以認(rèn)為鐵蛋白水平可能與VCI有相關(guān)性。VCI目前治療包括防治腦卒中（抗板、抗凝、營養(yǎng)神經(jīng)、控制危險(xiǎn)因素等）、改善認(rèn)知障礙及控制精神和行為異常等，但是怎樣改善認(rèn)知功能障礙目前尚無標(biāo)準(zhǔn)，只是參照AD的療法對癥改善，所以VCI的預(yù)防重于治療，尋找可以早期識別VCI的標(biāo)志物成為研究的熱點(diǎn)。雖然既往研究可以間接表明鐵蛋白與VCI的關(guān)系，但是現(xiàn)有的證據(jù)十分有限，驗(yàn)證相關(guān)性必須有大量的數(shù)據(jù)，長期的隨訪、利用MOCA評分工具反復(fù)評估及預(yù)測因子的重復(fù)檢測等。

4總結(jié)

鐵是電子傳遞的載體，是線粒體氧化和運(yùn)輸氧不可缺少的物質(zhì)，腦鐵代謝平衡對維持正常腦功能尤其是認(rèn)知功能必不可少。鐵代謝紊亂會通過各種復(fù)雜的機(jī)制引起神經(jīng)細(xì)胞的損傷，進(jìn)而引起認(rèn)知功能障礙。鐵代謝紊亂引起細(xì)胞損傷的機(jī)制尚不明確，目前研究結(jié)果表明，大腦中鐵超載可能導(dǎo)致大量游離自由基的產(chǎn)生和隨之而來的氧化損傷，與多種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病密切相關(guān)。由此可見，探討鐵代謝紊亂引起神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制是首要的，然后再進(jìn)一步研究鐵蛋白水平與神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，為臨床上找到一種簡便、快速、準(zhǔn)確的檢測方法提供理論依據(jù)，并可指導(dǎo)臨床治療。