瞿霏霏 錢曉濤 洪波 張華 王明慧 林琳

1中國(guó)科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院腫瘤科（合肥230011）；2中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第902 醫(yī)院腫瘤科（安徽蚌埠233000）

隨著人類腫瘤疾病譜的改變，肺癌成為全世界發(fā)病率和死亡率排名首位的惡性腫瘤［1］。根據(jù)病理類型分類，80%以上為非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）。由于臨床缺乏特異性表現(xiàn)，近半數(shù)NSCLC 患者在確診時(shí)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，預(yù)后變差，自然生存期＜3 個(gè)月［2］。其中腺癌發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的機(jī)率更大，可能是腺癌富含血管進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞容易經(jīng)血道播散而轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)。由于肺腺癌傳統(tǒng)一線化療耐藥性增加，臨床療效進(jìn)入“瓶頸期”，晚期NSCLC 靶向治療取得突破性發(fā)展，其中EGFR 第一代代表藥物厄洛替尼成為關(guān)注最多的靶向治療藥物，不良反應(yīng)少，一定程度上可以提高生活質(zhì)量，且可延長(zhǎng)患者中位生存期［3-4］。傳統(tǒng)的腦轉(zhuǎn)移瘤治療模式為立體定向放療（stereotactic radiosurgery，SBS）、全腦放療、3DCRT 等，其中SRS 為針對(duì)顱內(nèi)＜4 個(gè)轉(zhuǎn)移瘤的初始治療［5］。由于臨床上開展SRS 不僅受限于硬件和定位精度的高要求，同時(shí)限制于腦轉(zhuǎn)移瘤體積與數(shù)目，全腦局部推量放療（whole brain radiotherapy with simultaneous integrated boost，WBRT-SIB）在一定程度彌補(bǔ)這個(gè)缺陷，是SRS 的優(yōu)質(zhì)替代選擇。WBRT-SIB 針對(duì)多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移瘤具有較強(qiáng)劑量?jī)?yōu)勢(shì)，既可以提高腫瘤控制率又大限度減少對(duì)正常腦組織損傷［6］。本研究旨在探討WBRT-SIB 聯(lián)合厄洛替尼的臨床應(yīng)用價(jià)值，對(duì)該方案的可行性進(jìn)行探討，進(jìn)一步為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取我院2017年6月至2019年7月連續(xù)收治的45 例EGFR 突變的肺腺癌伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，所有患者均通過組織學(xué)或病理細(xì)胞學(xué)診斷肺腺癌明確。采用ARMS 法檢測(cè)EGFR 基因敏感突變陽(yáng)性；患者均經(jīng)過含鉑類一線化療后檢查發(fā)現(xiàn)多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，且顱內(nèi)有可測(cè)量病灶且轉(zhuǎn)移灶≥2個(gè)，治療前無(wú)腦轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)及放療史；入組患者均伴有腦轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致的中樞神經(jīng)癥狀，具有放療指征。預(yù)計(jì)患者生存期≥1個(gè)月；ECOG評(píng)分0 ～3分；放化療前檢查患者外周血中白細(xì)胞＞4.0 × 109/L，血紅蛋白≥110 g/L，血小板≥100 g/L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5 × 109/L；本次治療方案患者獲知并簽署知情同意書，得到醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。其中女24 例，男21 例，年齡41 ～82 歲（中位數(shù)57 歲）。按隨機(jī)數(shù)字方法分為放療組（23 例）和聯(lián)合治療組（22 例）。兩組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

1.2 治療方法放療組：采用瑞典醫(yī)科達(dá)公司Axesse 醫(yī)用直線加速器，配備80 對(duì)在等中線處5 mm 投影寬度的多葉準(zhǔn)直器葉片（MLC），具有旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)功能和四維圖像引導(dǎo)功能。選擇治療能量為6 MV X 線，采用VMAT（旋轉(zhuǎn)容積調(diào)強(qiáng)放射治療）進(jìn)行放療，患者采取仰臥位，雙手放置身體兩側(cè)，頭部熱塑面模固定頭部，大孔徑CT 模擬定位機(jī)進(jìn)行增強(qiáng)CT 定位掃描，層厚3 mm，圖像CT 通過網(wǎng)絡(luò)傳入放射治療計(jì)劃系統(tǒng)。采用MONACO5.11治療計(jì)劃系統(tǒng)，根據(jù)RTOG 全腦局部推量勾畫指南勾畫靶區(qū)，在增強(qiáng)掃描圖像上勾畫CTV 為全腦，GTV 為顱內(nèi)腫瘤原發(fā)灶，考慮擺位誤差，GTV 外擴(kuò)0.3 cm 為PGTV，處方劑量：全腦放療劑量，40 Gy/20F，2 Gy/F，5 次/周，腦轉(zhuǎn)移瘤同期三維適形放療劑量，50 Gy/20F，2.5 Gy/F，5 次/周，見圖1。同時(shí)勾畫危及器官，如雙側(cè)晶狀體、眼球、腦干、雙側(cè)視神經(jīng)、視交叉、和垂體。其中危及器官腦干最大劑量≤5 400 cGy；眼球最大劑量≤5 000 cGy；晶狀體最大劑量≤500 cGy；視神經(jīng)最大劑量≤5 400 cGy；視交叉最大劑量≤5 400 cGy，見圖2。放療物理師根據(jù)以上要求在TPS 上進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)，采用雙弧技術(shù)，±360°旋轉(zhuǎn)，由兩名醫(yī)生確認(rèn)放療計(jì)劃，放療物理師做好計(jì)劃驗(yàn)證后開始實(shí)施治療。放化療組：放療期間同步口服厄洛替尼150 mg/d（上海羅氏制藥有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J201220060，規(guī)格：150 mg，7 粒），至少服用28 d，放療結(jié)束后繼續(xù) 服用至患者無(wú)法耐受或疾病繼續(xù)進(jìn)展。

表1 兩組臨床資料比較Tab.1 Comparison of characteristics between two groups例（%）

圖1 肺癌腦轉(zhuǎn)移全腦3 600 cGy 劑量分布圖Fig.1 Dose distribution of 3 600 cGy for wholebrain radiotherapy on lung cancer patients with multiple brain metastases

圖2 肺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者放療靶區(qū)及正常組織DVH 圖Fig.2 DVH for different targets and oragants at risk inlung cancer patients with multiple brain metastases

1.3 觀察指標(biāo)住院期間觀察病情變化情況及治療導(dǎo)致的相關(guān)不良反應(yīng)，治療結(jié)束后所有患者定期入院復(fù)查或門診隨訪（頭顱MRI、血常規(guī)及生化指標(biāo)）。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)方法參照美國(guó)通用的藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)NCI-CT-CAE 3.0 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，記錄所有不良反應(yīng)事件，例如骨髓抑制（白細(xì)胞、紅細(xì)胞或血小板減少）、胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐）及皮膚反應(yīng)（脫發(fā)、皮疹）等。兩組患者在放療結(jié)束后約2 個(gè)月復(fù)查頭顱MRI 評(píng)價(jià)療效，嚴(yán)格按照實(shí)體瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.1）進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中完全緩解（complete remission，CR）：影像學(xué)上腫瘤病灶消失，所有新發(fā)或陳舊性病理性淋巴結(jié)短軸值必須小于10 mm；部分緩解（partial remission，PR）：所有目標(biāo)病灶直徑及長(zhǎng)徑的總和縮小大于30%；穩(wěn)定（stable disease，SD）：腫瘤變化既達(dá)不到緩解標(biāo)準(zhǔn)，也達(dá)不到惡化標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展（progressive disease，PD）：所有影像學(xué)可見目標(biāo)病灶直徑總和至少增大20%，且直徑增加絕對(duì)值大5 mm，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)其他部位新發(fā)癌灶同樣視為病情進(jìn)展惡化。臨床治療近期緩解率（response rate，RR）以CR+PR 計(jì)算?？偵嫫冢∣S）總生存期定義為：患者從入組參加臨床試驗(yàn)直至死亡的時(shí)間，其中死亡時(shí)間包括任何原因造成的死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究采用回顧性研究方法，所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。兩組計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，療效之間比較采用秩和檢驗(yàn)。用Kaplan-Meier 方法計(jì)算術(shù)后生存期之間差異，同時(shí)繪制生存曲線，用Log-Rank 法檢驗(yàn)兩組生存率之間差異。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效觀察指標(biāo)兩組患者的近期療效比較：隨訪至2019年7月，聯(lián)合治療組CR 3 例（13.63%），PR 13 例（59.09%），SD 5 例（22.73%），PD 1例（45.45%）。放療組CR1例（4.34%），PR 10例（43.47%），SD 9 例（39.13%），PD 3 例（13.04%）。兩組RR 分別為77.72%和47.82%（P= 0.038），見表2。

表2 兩組近期療效Tab.2 Comparison of the short-term effect of two groups例（%）

2.2 長(zhǎng)期療效觀察指標(biāo)兩組患者中位隨訪11.5個(gè)月，放療組失訪1 例，聯(lián)合治療組失訪1 例，長(zhǎng)期存活1 例。聯(lián)合治療組的1年生存率59.09%（13/22）顯著高于放療組43.47%（10/23）；聯(lián)合治療組中位生存時(shí)間14 個(gè)月顯著高于放療組10 個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 5.013，Log Rank（Mantel-Cox）=9.314，P＜0.05），見圖3。

圖3 兩組患者生存曲線分析Fig.3 Kaplan-Meier survival curves of two groups

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)情況治療過程中兩組患者除了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶外均未出現(xiàn)新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。治療過程中均未發(fā)生嚴(yán)重放射性腦壞死、腦出血及行為障礙等，不良反應(yīng)均可耐受。放療組表現(xiàn)出不良反應(yīng)主要是骨髓抑制和乏力不適，1 例患者治療中神經(jīng)系統(tǒng)損傷可能與放射性腦水腫有關(guān)，最高度為3 度，發(fā)生率在4.34%左右。聯(lián)合治療組主要不良反應(yīng)為皮疹和乏力，1 例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)骨髓抑制，發(fā)生率4.54%，考慮由于入組前鉑類化療導(dǎo)致骨髓抑制。兩組患者出現(xiàn)顱高壓引起的相應(yīng)癥狀時(shí)，經(jīng)過甘露醇、地塞米松降顱壓后均可好轉(zhuǎn)。兩組患者未觀察到Ⅳ度以上不良反應(yīng)，其中兩組患者在皮疹、腹瀉方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

NSCLC 是人類腫瘤發(fā)病率最高的腫瘤之一，主要類型包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌及小細(xì)胞癌等［7］，約30%NSCLC 患者在就診時(shí)即發(fā)現(xiàn)肺癌腦轉(zhuǎn)移，其中約一半患者僅發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，伴隨EGFR基因突變的肺腺癌患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移機(jī)率會(huì)更高［8］。目前NSCLC 伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移已經(jīng)進(jìn)入了化療、手術(shù)、放療及靶向治療等綜合治療時(shí)代，其中放療仍占據(jù)主導(dǎo)地位，放療方式主要以WBRT 和SRS 為主，WBRT 曾是治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)選擇，在控制腦轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)同時(shí)又可以消滅潛在微小轉(zhuǎn)移瘤的產(chǎn)生，但由于劑量限制及會(huì)造成短期內(nèi)認(rèn)知能力下降，造成顱內(nèi)腫瘤病灶控制不理想［9-10］。隨著現(xiàn)階段放療技術(shù)的飛速發(fā)展，全腦放療的地位逐漸下降，局部精確腦放療地位得以提高［11］，MOGRANAHAN 等［12］回顧性研究發(fā)現(xiàn)，SRS 的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在于精準(zhǔn)定位腫瘤，靶區(qū)劑量集中，保護(hù)周圍組織等特點(diǎn)，逐漸代替全腦放療的位置，但伴隨目前研究的進(jìn)展，單用SBS 治療肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤由于僅針對(duì)轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行治療，從而造成短期內(nèi)增加新發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［13］。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab.3 Comparison of adverse effects rate between two groups

厄洛替尼是第一代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），作用機(jī)制主要是通過與AFP 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，與細(xì)胞內(nèi)部的有關(guān)成分相互競(jìng)爭(zhēng)，對(duì)EGFR 磷酸化過程進(jìn)行阻礙，抑制信號(hào)傳導(dǎo)從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和促進(jìn)凋亡的目的，進(jìn)而發(fā)揮抑癌作用［14］。針對(duì)EGFR 突變的肺腺癌多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的治療，推薦以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案，由于化療不良反應(yīng)大，多數(shù)患者無(wú)法耐受，尤其是老年患者，同時(shí)由于多數(shù)化療藥物無(wú)法透過血-腦屏障，從而導(dǎo)致腦多發(fā)腫瘤控制欠佳。厄洛替尼相較于化療藥物分子結(jié)構(gòu)小，其代謝活性產(chǎn)物能夠有效的透過血-腦屏障，腦脊液滲透率高達(dá)近5%［15］，與放療聯(lián)合使用時(shí)增加放療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞再增殖，同時(shí)修復(fù)放療引起的損傷，進(jìn)而放療發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果［16］。

本次研究選擇WBRT-SIB 聯(lián)合厄洛替尼對(duì)比WBRT-SIB 治療EGFR 陽(yáng)性肺腺癌伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，WBRT-SIB 在保證局部控制率同時(shí)減少正常腦組織損傷及危及器官小劑量照射［17-18］，兼顧GTV 與CTV 不同劑量的需求，實(shí)現(xiàn)非均勻照射，縮短治療周期又能迅速改善因腦腫瘤引發(fā)的癥狀而提高患者的醫(yī)從性。兩組患者經(jīng)過治療后，WBRT-SIB 同步厄洛替尼較WBRT-SIB 近期有效率明顯提高（77.72%vs. 47.82%，P= 0.038）。截止隨訪結(jié)束，WBRT-SIB 同步厄洛替尼較WBRT-SIB 的1年生存率（59.09%vs. 43.47%，P= 0.68）和中位生存時(shí)間（14個(gè)月vs.10個(gè)月，P=0.38）雖然對(duì)比無(wú)顯著差異，但聯(lián)合治療患者1年生存率和中位生存時(shí)間均有所延長(zhǎng)。此項(xiàng)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了WBRT-SIB 同步厄洛替尼可以提高EGFR 突變陽(yáng)性肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移的治療效果，這與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相似［19-20］，考慮原因?yàn)槎蚵逄婺峥梢詷O大的提高了放療的敏感度［21］，而放療也進(jìn)一步提高血腦屏障的通透性，使得厄洛替尼可以更好的被人體吸收，兩者治療上起到了相互協(xié)同作用。兩組患者經(jīng)過治療后，僅一名患者視力下降未得到改善外，所有的癥狀均有所緩解。所有不良反應(yīng)中聯(lián)合組的主要不良反應(yīng)為皮疹和乏力，皮疹發(fā)生率約36.36%，這與LEE等［22］研究結(jié)果相似，兩組均未觀察到Ⅳ度不良反應(yīng)，患者可以較好的耐受治療。

綜上所述，對(duì)EGFR 突變的肺腺癌伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，采取WBRT-SIB 聯(lián)合厄洛替尼治療較單純采用WBRT-SIB 能提高腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制率，中位生存期延長(zhǎng)，不良反應(yīng)小，使用方便，為臨床治療提供了另一種新的治療選擇。不足之處在于本次研究為回顧性分析，病例樣本量較少，隨訪時(shí)間短，兩組患者在隨訪截止均出現(xiàn)終點(diǎn)事件，存在刪失數(shù)據(jù)，導(dǎo)致研究結(jié)果可能會(huì)存在偏倚，且未從神經(jīng)認(rèn)知功能評(píng)分方向進(jìn)行專業(yè)性系統(tǒng)分析，以后工作將擴(kuò)大樣本量研究并長(zhǎng)期隨訪以提高結(jié)論的說服力，同時(shí)將偏保護(hù)海馬和前額葉等重要腦部結(jié)構(gòu)放療結(jié)構(gòu)優(yōu)化和相關(guān)預(yù)后因素等是今后研究方向。