余招祥，昝建寶，苗 祥，何承龍

上消化道穿孔是臨床上最常見的急腹癥之一，多數(shù)由上消化道潰瘍引起，具有發(fā)病急、病情重、死亡率高等特點。而急性彌漫性腹膜炎是其最主要的并發(fā)癥，急性上消化道穿孔常需外科干預(yù)或手術(shù)治療，目前臨床上多采用急診腹腔鏡手術(shù)方式，術(shù)后予以抗菌、抑酸、胃腸減壓、營養(yǎng)支持等對癥治療。隨著加速康復(fù)外科理念不斷地深入臨床，如何最大程度地促進(jìn)病人術(shù)后康復(fù)，減少術(shù)后并發(fā)癥及住院時間成為關(guān)注的重點。近年來，將腸道微生態(tài)制劑應(yīng)用于腹部外科手術(shù)圍手術(shù)期，用來維護(hù)腸道微生態(tài)、恢復(fù)腸道正常的生理和代謝功能，正越來越受到重視[1]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年5月至2019年6月在我院住院治療的60例上消化道穿孔病人作為研究對象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各30例。觀察組男23例，女7例，年齡17～75歲；11例胃穿孔，19例十二指腸穿孔。對照組男25例，女5例，年齡16～75歲；9例胃穿孔，21例十二指腸穿孔。2組病人的性別、年齡及穿孔類型差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷急性上消化道穿孔的病人；(2)病人伴有較重的急性彌漫性腹膜炎，曼海姆腹膜炎指數(shù)(MPI)>15～<26；(3)急診行腹腔鏡穿孔修補術(shù)的病人；(4)病人年齡14～75歲；(5)簽訂知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重多器官功能障礙綜合征(MODS)或多臟器衰竭(MOF)病人，急性生理與慢性健康評分(APACHEⅡ評分)≥20分或MPI≥26；(2)全身免疫功能極差(中性粒細(xì)胞<2×109/L)，或獲得性免疫缺陷綜合癥病人；(3)腹膜炎范圍小，癥狀輕，病程短，MPI<16；(4)開腹手術(shù)病人；(5)腸道功能嚴(yán)重受損，長時間不能進(jìn)行腸內(nèi)營養(yǎng)的病人，如術(shù)后發(fā)生腸瘺、腸梗阻病人；(6)術(shù)后確診為腫瘤引起的穿孔的病人。初入選病人共67例，其中5例因滿足排除標(biāo)準(zhǔn)(5)，2例因滿足排除標(biāo)準(zhǔn)(6)未完成實驗。60例完成試驗的病人均康復(fù)出院。

表1 2組一般資料比較(n)

Δ示t值

1.2 治療方法 基礎(chǔ)治療方案：使用帶空腸營養(yǎng)管的胃管行胃腸減壓、禁經(jīng)口進(jìn)食、急診行腹腔鏡穿孔修補術(shù)、廣譜抗生素抗感染、抑酸、營養(yǎng)支持、調(diào)節(jié)電解質(zhì)及酸堿平衡等，術(shù)后要求病人適當(dāng)進(jìn)行床上活動，并在幫助下逐步過渡到下床活動。

1.2.1 對照組 在基礎(chǔ)治療方案之上加入術(shù)后早期腸內(nèi)營養(yǎng)，具體如下：術(shù)前在X線輔助下，經(jīng)鼻置入含胃管的空腸營養(yǎng)管[2](浙江衢州市迅康醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，專利號ZL032294352)。術(shù)后第2天開始經(jīng)空腸營養(yǎng)管利用輸液泵輸注腸內(nèi)營養(yǎng)混懸液(百普力，無錫紐迪希亞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010285)，采用斜坡體位，在適宜溫度下先慢后快地輸注，首日500 mL，逐日增加，3～4 d后增至1 000 mL/d，維持至術(shù)后一周，之后根據(jù)病人病情恢復(fù)情況逐漸增加經(jīng)口進(jìn)食，并調(diào)整腸內(nèi)營養(yǎng)用量。

1.2.2 觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上，加入腸道微生態(tài)制劑，具體如下：腸內(nèi)營養(yǎng)同對照組，通過空腸營養(yǎng)管注入溶于少量溫水(≤40 ℃)的雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(培菲康，上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字S10950032)，2次/天，4粒/次。

1.3 檢測指標(biāo) 2組病人均于入院后術(shù)前和術(shù)后第1、4、7天分別抽血測白細(xì)胞總數(shù)(WBC)及中性粒細(xì)胞比例、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、CD4+/CD8+等指標(biāo)，并記錄住院時間及并發(fā)癥(包括肺部感染、切口感染、腹脹、腹瀉、腹腔感染性積液、術(shù)后早期炎性腸梗阻等)發(fā)生情況。使用日本希森美康公司XE2100型全自動血細(xì)胞分析儀測定白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞，使用羅氏全自動生化分析儀測定CRP及PCT水平，使用西門子I1000型化學(xué)發(fā)光分析儀測定IL-6水平，通過流式細(xì)胞分析儀測定外周血T淋巴細(xì)胞亞群。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗、χ2檢驗、方差分析和q檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組病人炎癥反應(yīng)指標(biāo)比較 術(shù)前及術(shù)后第1、4天，2組病人WBC、中性粒細(xì)胞比例、CRP、PCT、IL-6水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后第4天，觀察組病人的中性粒細(xì)胞比例和IL-6水平低于對照組(P<0.05)。術(shù)后第7天，2組病人的WBC及中性粒細(xì)胞比例均基本恢復(fù)正常，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，觀察組病人的CRP、PCT及IL-6水平低于對照組(P<0.05～P<0.01)(見表2)。

2.2 2組病人細(xì)胞免疫指標(biāo)比較 術(shù)前及術(shù)后第1、4天，2組病人的外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后第4、7天，觀察組CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例、CD4+/CD8+較對照組高(P<0.05～P<0.01)，CD8+T淋巴細(xì)胞比例明顯低于對照組(P<0.01)(見表3)。

表2 2組病人炎癥指標(biāo)水平比較

表3 2組病人外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

續(xù)表3

2.3 2組病人住院時間和并發(fā)癥發(fā)生率比較 觀察組病人的住院時間和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組(P<0.01和P<0.05)(見表4)。

表4 2組病人臨床指標(biāo)比較[ n；百分率(%)]

3 討論

隨著世界各國腸道微生物宏基因組學(xué)的不斷發(fā)展，人們對其了解愈發(fā)深入。腸道菌群具有人體“第二基因組”的稱號，對于人體健康有著無法替代的作用。它參與營養(yǎng)吸收、能量代謝、組織器官發(fā)育、免疫防御和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)等多種生命活動，與人類健康密切相關(guān)。

上消化道穿孔病人存在嚴(yán)重的腸道菌群紊亂。首先，胃或十二指腸穿孔直接破壞消化道的機(jī)械屏障，導(dǎo)致細(xì)菌移位。其次，手術(shù)刺激、麻醉和術(shù)后禁食會導(dǎo)致胃腸蠕動減弱，腸道功能恢復(fù)遲緩，腸道微生態(tài)平衡受到破壞。此外，圍手術(shù)期使用多種廣譜抗生素，非選擇性地滅殺抑制腸道細(xì)菌，進(jìn)一步加重腸道菌群紊亂，造成腸道菌群移位、腸源性內(nèi)毒素血癥，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，進(jìn)一步惡化可演變?yōu)镸ODS和感染性休克，甚至死亡。

在上消化道穿孔引起的腹腔感染過程中，存在淋巴細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象。膿毒癥早期，細(xì)菌及其毒素引起免疫細(xì)胞的活化和增殖，大量的炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，導(dǎo)致促炎和抗炎反應(yīng)失衡。通過多種機(jī)制，各種免疫細(xì)胞相繼有不同形式的凋亡。隨著炎癥反應(yīng)的持續(xù)，T、B淋巴細(xì)胞凋亡加速，免疫功能下降易感性增加。如果不及時干預(yù)，可能形成惡性循環(huán)[3]。

本研究使用的腸道微生態(tài)制劑是雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(由長型雙歧桿菌、噬乳酸桿菌和糞腸球菌組成)，其主要作用有：(1)抗菌、增強免疫作用，益生菌的部分代謝產(chǎn)物有對抗致病菌生長繁殖的作用，乳酸菌不僅能抑制病原體的復(fù)制繁殖，還可以增強脾中自然殺傷細(xì)胞的活性[4]，本研究中，術(shù)后第4天及術(shù)后第7天，觀察組CD3+、CD4+T淋巴細(xì)胞比例及CD4+/CD8+高于對照組，CD8+T淋巴細(xì)胞比例明顯低于對照組，表明雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊能提高病人的細(xì)胞免疫功能。(2)生物屏障作用，益生菌是腸黏膜屏障的重要組成部分，具有定殖性、繁殖性及排他性，在腸黏膜上皮細(xì)胞通過磷壁酸結(jié)合，占領(lǐng)腸黏膜表層，形成化學(xué)屏障及生物學(xué)屏障，以防止致病菌的定植入侵。當(dāng)腸道微生態(tài)因各種原因被破壞，致病菌大量增殖及移位，引起腸源性菌血癥，致病菌及其毒素大量生成并侵襲至腸外器官，即破壞了腸道屏障功能[5]。CRP、PCT、IL-6均為臨床常用的反映機(jī)體炎癥反應(yīng)的檢測指標(biāo)，本研究中，術(shù)后第4天，觀察組病人的中性粒細(xì)胞比例、IL-6水平低于對照組，2組病人CRP及PCT差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能是因為腸道微生態(tài)制劑作用時間尚短或樣本量不足，導(dǎo)致差異并不明顯，術(shù)后第7天，觀察組病人血清中的CRP、PCT、IL-6水平低于對照組，表明雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊能有效降低病人的炎癥反應(yīng)，加速病情康復(fù)。(3)營養(yǎng)作用，益生菌參與機(jī)體多種維生素的合成代謝過程，供人體健康所需。乳酸菌可以通過降低腸道pH值，促進(jìn)鐵、維生素D和鈣、磷的吸收利用，還參與B族維生素的合成和吸收[6]。(4)促進(jìn)腸道功能恢復(fù)作用，乳酸桿菌和雙歧桿菌可以促進(jìn)Caco-2細(xì)胞中黏蛋白的表達(dá)，抑制NF-κB的表達(dá)來控制腸道滲透壓保持在正常范圍，改善腸道的功能[7]。益生菌還可以影響神經(jīng)肽的分泌，例如5-羥色胺能促進(jìn)腸道平滑肌的收縮，影響腸蠕動狀態(tài)。有研究[8]表明，通過向大鼠腸道內(nèi)置入人體的腸道細(xì)菌，5-羥色胺的分泌量顯著增多。本研究中，觀察組病人的住院時間和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率均低于對照組，表明使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊的病人術(shù)后恢復(fù)更好、更快。

在快速康復(fù)外科理念的指導(dǎo)下，2組病人均采用術(shù)后早期腸內(nèi)營養(yǎng)治療，并不要求病人所需的能量完全由腸內(nèi)營養(yǎng)提供，而是要盡快恢復(fù)腸道功能，并為腸道益生菌群的生長和繁殖提供營養(yǎng)環(huán)境。早期腸內(nèi)營養(yǎng)并不會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，反而有利于傷口愈合。腸內(nèi)營養(yǎng)有助于促進(jìn)腸蠕動，維持正常的腸道結(jié)構(gòu)和生理功能，保證腸黏膜的完整性，促進(jìn)腸道微生態(tài)的恢復(fù)，減少細(xì)菌移位和腸源性細(xì)菌感染的發(fā)生率[9]。本研究中的大多數(shù)病人能夠很好地耐受腸內(nèi)營養(yǎng)。一些病人在應(yīng)用早期出現(xiàn)腹脹或腹部絞痛。停止輸注6～12 h，并在恢復(fù)后繼續(xù)輸注。該實驗采用的手術(shù)方式為腹腔鏡胃十二指腸潰瘍穿孔修補術(shù)，相較于開腹手術(shù)，有著安全性高、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點[10]。

腸道微生態(tài)制劑已在腹部外科應(yīng)用多年。目前，它常用于結(jié)直腸癌、胃癌、肝臟等手術(shù)圍手術(shù)期及重癥胰腺炎的治療。一項納入962例病人的Meta分析[11]指出，在普外科擇期手術(shù)圍手術(shù)期應(yīng)用微生態(tài)制劑，可顯著降低術(shù)后膿毒癥的總體發(fā)生率。有研究[12]報道益生菌可改善結(jié)腸切除術(shù)后胃腸功能，可縮短首次排便時間，減少敗血癥等并發(fā)癥的發(fā)生。李錦春等[13]用微生態(tài)制劑治療急性重癥胰腺炎病人，結(jié)果表明微生態(tài)制劑組可顯著降低病人的全身炎癥反應(yīng)，減少致病菌移位，促進(jìn)病人病情康復(fù)。

綜上所述，應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊治療急性上消化道穿孔，能增強病人的免疫力，減少全身炎癥反應(yīng)，增強腸道屏障，促進(jìn)病人快速恢復(fù)，值得臨床應(yīng)用。