陳 琳，李江波，戎 偉

乳腺癌是全球女性中最常見的癌癥類型，幸存者所經(jīng)歷的問題包括身體癥狀、心理反應(yīng)和生存問題等，可降低病人生活質(zhì)量和幸福感。腫瘤病人抑郁的總體患病率仍不清楚，根據(jù)先前的研究，腫瘤相關(guān)患病率在0%～58%之間[1]。調(diào)查顯示，多達25%的乳腺癌病人患有抑郁癥，抑郁癥會嚴(yán)重影響乳腺癌病人的生活質(zhì)量，導(dǎo)致軀體癥狀放大、功能障礙增加、治療依從性差等，嚴(yán)重時可出現(xiàn)心理異常、幻覺、自殺危險行為等[1]。判斷乳腺癌抑郁程度從而制定不同診療措施對臨床治療意義重大。既往研究認(rèn)為血清神經(jīng)遞質(zhì)濃度變化，如5-羥色胺(5-HT)、神經(jīng)肽Y(NPY)、多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)等與抑郁程度相關(guān)[2]，神經(jīng)遞質(zhì)水平的檢測可能用于判斷病情嚴(yán)重程度，從而指導(dǎo)臨床治療，但其與乳腺癌相關(guān)抑郁癥病情的關(guān)系鮮見報道。本文對此進行探討，以期為乳腺癌并抑郁的治療提供理論參考?，F(xiàn)作報道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2019年1月在我院行乳腺癌根治性術(shù)后輔助化療且合并抑郁的病人60例作為觀察組，抑郁自評量表(SDS)評分≥53分；擇同期行乳腺癌根治性術(shù)后輔助化療無抑郁的病人60例作為對照組，SDS評分<53分。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理證實為乳腺浸潤性癌，接受乳腺癌根治術(shù)且術(shù)后接受輔助化療；女性乳腺癌病人；TNM分期為Ⅰ～Ⅲ期；臨床資料完整；獲得我院倫理委員會的批準(zhǔn)；無意識障礙，觀察組病人符合抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌、黏液癌等特殊類型乳腺癌；入院前接受其他抗癌治療；既往精神疾病史和/或抑郁病史；中途退出研究者；認(rèn)知功能障礙；腦血管病史；合并重要臟器功能障礙不能耐受化療者。觀察組年齡34～64歲，平均(45.8±6.2)歲；文化程度：初中及以下18例、高中18例、大專及以上24例；TNM分期：Ⅰ期22例、Ⅱ期29例、Ⅲ期9例；絕經(jīng)35例，未絕經(jīng)25例。對照組年齡35～65歲，平均(46.0±6.4)歲；文化程度：初中及以下17例、高中19例、大專及以上24例；TNM分期：Ⅰ期23例、Ⅱ期29例、Ⅲ期8例；絕經(jīng)34例，未絕經(jīng)26例。2組年齡、文化程度、TNM分期、月經(jīng)狀態(tài)等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。根據(jù)SDS評分將觀察組病人分為重度抑郁組18例(SDS≥72分)、中度抑郁組20例(SDS為63～72分)及輕度抑郁組22例(SDS為53～62分)[3]。

1.2 方法

1.2.1 血清神經(jīng)遞質(zhì)檢測 取2組病人化療開始、觀察組抑郁癥治療結(jié)束時空腹靜脈血5 mL，2 000 r/min離心8～10 min,分離血清，使用高壓液相色譜-電化學(xué)法檢測病人外周血中5-HT、NPY、DA和NE水平。

1.2.2 抑郁癥治療 口服鹽酸帕羅西汀片(葛蘭素史克公司,由10 mg/d逐漸增加至20 mg/d)和奧氮平(華生公司，2.5 mg/d)，連續(xù)治療8周。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用t檢驗、方差分析、q檢驗、χ2檢驗和相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌合并抑郁與未合并抑郁病人血清神經(jīng)遞質(zhì)水平的比較 觀察組血清5-HT、DA、NPY、NE水平顯著低于對照組(P<0.01)(見表1)。

表1 乳腺癌合并抑郁與未合并抑郁病人血神經(jīng)遞質(zhì)水平的比較

2.2 抑郁嚴(yán)重程度與神經(jīng)遞質(zhì)水平的關(guān)系 重度抑郁組血清5-HT、DA、NPY、NE水平顯著低于中度抑郁組及輕度抑郁組(P<0.01)；中度抑郁組血清5-HT、DA、NPY、NE水平顯著低于輕度抑郁組(P<0.01)(見表2)。

表2 抑郁嚴(yán)重程度與神經(jīng)遞質(zhì)水平的關(guān)系

2.3 抑郁治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平的比較 觀察組抑郁治療后5-HT、DA、NPY、NE水平較治療前均顯著增高(P<0.01)(見表3)。

表3 抑郁治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平的比較

2.4 血清神經(jīng)遞質(zhì)水平與SDS評分的相關(guān)性 乳腺癌術(shù)后化療伴抑郁病人血清5-HT、DA、NPY、NE水平和SDS評分均呈顯著負相關(guān)關(guān)系(r=-0.575、-0.601、-0.568和-0.612，P<0.01)。

3 討論

乳腺癌是全世界女性中最常被診斷出的癌癥，乳腺癌根治術(shù)和輔助化療是早期浸潤性乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方法[4]。隨著乳腺癌發(fā)病的年輕化，乳房切除、化療不良反應(yīng)、內(nèi)分泌治療長期用藥以及對復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的擔(dān)心等對病人美觀及心理造成不良影響，導(dǎo)致合并抑郁的乳腺癌病人發(fā)病率增加[5]。此外，乳腺癌治療會影響女性的自我形象和性關(guān)系，因此大多數(shù)乳腺癌病人會產(chǎn)生心理反應(yīng)，例如否認(rèn)、憤怒或?qū)膊〉膹娏铱謶值萚6]。許多乳腺癌病人在診斷出乳腺癌后數(shù)月至數(shù)年出現(xiàn)疲勞、抑郁和/或焦慮，這些癥狀與殘疾增加和生活質(zhì)量下降有關(guān)。研究[7-8]顯示，乳腺癌病人有近50%存在抑郁或焦慮等心理健康問題，10%～20%診斷為重性抑郁發(fā)作。乳腺癌診斷后的第一年，抑郁癥的患病率較高，隨著時間延長，發(fā)病率降低。有報道[9]顯示，經(jīng)歷乳腺癌復(fù)發(fā)的病人中40%會患有焦慮癥和抑郁癥。

抑郁癥可能包括重度抑郁癥、心境障礙、情緒低落的適應(yīng)障礙以及抑郁癥和焦慮癥的混合情緒障礙[10]。乳腺癌病人中常見的精神疾病包括廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征、焦慮情緒調(diào)節(jié)障礙及抑郁癥。研究[11]認(rèn)為，由于乳腺癌病人獨特的社會心理、醫(yī)學(xué)和激素因素，不能假定其他人群的抑郁癥流行病學(xué)和治療數(shù)據(jù)可以推廣到該人群，因此關(guān)于乳腺癌合并抑郁人群的診斷及治療成為臨床研究重點。

目前抑郁癥的發(fā)病原因和機制尚未完全闡明，多數(shù)研究認(rèn)為其是生物、心理及社會等多因素共同作用的結(jié)果[7]。目前“單胺類神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說”被廣泛認(rèn)為是抑郁癥的主要發(fā)病機制，抑郁癥發(fā)生與突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙具有重要關(guān)系。已有研究[12]證實，抑郁癥病人外周血中存在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平不足。藥理學(xué)研究[12]也證實5-HT、NE等再攝取抑制劑可顯著改善抑郁癥癥狀，證實單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平在抑郁癥發(fā)病中具有重要作用。

本研究結(jié)果顯示，乳腺癌合并抑郁病人血清5-HT、DA、NPY、NE水平較非抑郁乳腺癌病人降低。5-HT、DA、NE均是典型單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，由腦腎上腺素能神經(jīng)末梢及交感節(jié)后神經(jīng)元合成并分泌。5-HT、NE的表達下降和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異?？蓪?dǎo)致情緒興奮性降低，而增強5-HT、NE功能是治療抑郁癥的主要手段。DA具有抗腫瘤和調(diào)控錐體外系作用，快感缺乏癥被認(rèn)為是抑郁癥的核心特征，而多巴胺系統(tǒng)在快感缺乏癥中起著關(guān)鍵作用，目前基礎(chǔ)和臨床研究[12]表明，抑郁癥中多巴胺能系統(tǒng)存在缺陷，多巴胺系統(tǒng)失調(diào)是抑郁癥發(fā)生機制之一。既往研究[13]也證實，抑郁癥病人外周血中5-HT、DA、NE水平降低，與本研究結(jié)果基本相符。NPY由神經(jīng)元表達和釋放，通過作用于細胞表面受體，介導(dǎo)或調(diào)節(jié)神經(jīng)元通信。研究[14]表明，大腦分子NPY有助于緩解壓力，NPY水平低的人患抑郁癥的風(fēng)險更高。

本研究證實，觀察組病人血清5-HT、DA、NPY、NE水平隨著抑郁嚴(yán)重程度的增加而降低，且5-HT、DA、NPY、NE水平與SDS評分均呈負相關(guān)，提示5-HT、DA、NPY、NE水平與乳腺癌病人合并抑郁嚴(yán)重程度關(guān)系密切，抑郁程度越高，5-HT、DA、NPY、NE水平越低，其水平可能成為乳腺癌合并抑郁病情的預(yù)測指標(biāo)。5-HT、DA、NE、NPY代謝異?？稍斐上鄳?yīng)受體功能改變，神經(jīng)遞質(zhì)含量及大腦神經(jīng)突出間隙的功能活動異常，誘發(fā)或加重抑郁癥狀。有研究[15]認(rèn)為，腫瘤切除術(shù)后病人免疫狀態(tài)失衡，化療毒性反應(yīng)強烈，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)改變，從而加重抑郁。本研究還證實抑郁治療后5-HT、DA、NPY、NE水平較治療前均顯著增高，提示血清神經(jīng)遞質(zhì)濃度變化具有成為乳腺癌抑郁療效指標(biāo)的可能。

既往關(guān)于5-HT、DA、NPY、NE等神經(jīng)遞質(zhì)在乳腺癌合并抑郁中的研究較少，本研究采用前瞻性研究的方法觀察血神經(jīng)遞質(zhì)與病情嚴(yán)重程度，通過選取對照組及嚴(yán)格病人入選標(biāo)準(zhǔn)進行研究，結(jié)果更加可靠，但本研究也有不足之處，病例數(shù)有限，且病人均來自我院收治，非多中心研究，此外本研究觀察了外周血中5-HT、DA、NPY、NE等神經(jīng)遞質(zhì)水平，雖然外周血中神經(jīng)遞質(zhì)水平性質(zhì)穩(wěn)定、檢測方便，但仍不能反映腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)水平，應(yīng)進一步擴大樣本進行后續(xù)研究。本研究證實，乳腺癌合并抑郁病人血清神經(jīng)遞質(zhì)濃度下降，神經(jīng)遞質(zhì)濃度與抑郁嚴(yán)重程度呈負相關(guān)，提示血清神經(jīng)遞質(zhì)水平的檢測對乳腺癌合并抑郁明確診斷及病情具有重要指導(dǎo)意義，值得臨床重視。