馬沙沙，高春明

肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)是肝硬化病人最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率為30%～40%，死亡率高達(dá)40%，每年5%～10%的肝硬化病人發(fā)展為食管靜脈曲張(esophageal varices,EV)[1]。電子胃鏡是診斷EV的最直觀及有效的檢查，但該檢查為侵入性檢查，很多病人耐受性及依從性差，且指南推薦肝硬化病人定期復(fù)查胃鏡[2]，這無疑給病人帶來了巨大的精神壓力，因此探索發(fā)現(xiàn)非侵入性檢查方法尤為迫切。本研究通過對(duì)血小板計(jì)數(shù)(platelet count,PC)、脾長(zhǎng)徑(spleen longitudinal diameter,SD)、血小板計(jì)數(shù)與脾長(zhǎng)徑比值(platelet count/spleen longitudinal diameter ratio，PC/SD)、FIB-4指數(shù)四項(xiàng)指標(biāo)的綜合評(píng)估，旨在探討各指標(biāo)對(duì)EV的診斷價(jià)值。現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1．1 一般資料 選擇2018年 10月至2019年10月我科門診及住院部接診的肝硬化病人134例，男97例，女36例，年齡30～74歲，平均年齡(52.00±10.73)歲，均符合2019年《肝硬化診治指南 》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；病因分布：乙型肝炎95例(70.9%)、酒精性肝炎10例(7.5%)、乙型肝炎合并酒精型肝炎13例(9.7%)、丙型肝炎2例(1.5%)、乙型肝炎合并丙型肝炎1例(0.7)、原發(fā)性膽汁性膽管炎4例(3.0%)、自身免疫性肝炎1例(0.7%)，隱源性肝硬化8例(6.0%)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)門靜脈血栓形成；(2)既往使用β 受體阻滯劑；(3)行脾切除手術(shù)；(4)行EV 套扎或硬化或組織膠注射術(shù)；(5)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)；(6)消化道出血急性期。本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，所有受試者均知情同意，并簽署知情同意書。將134例病人按照是否合并EV分為2組，其中無EV組38例，男27例，女11例，年齡(50.84±11.38)歲；EV組96例，男70例，女25例，年齡(52.46±10.49)歲。2組間年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。EV組96例病人中，紅色征(red color sign,RC)(+)59例，RC(-)37例。

1.2 方法 受試者清晨空腹行肝脾彩色多普勒超聲檢查及采集外周靜脈血，血清肝功能丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT) 、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 、白蛋白(ALB)采用 BECKMAN COULTER AU5800型全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)，試劑由寧波瑞源生物有限公司提供；血白細(xì)胞(WBC)、PC使用日本Sysmex XE-5000型全自動(dòng)血球分析儀檢測(cè)，試劑為Sysmex配套試劑；凝血酶原時(shí)間(PT)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)使用Sysmex CS-5100型全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)，試劑由上海希森美康醫(yī)用電子有限公司提供；檢測(cè)過程均嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。胃鏡檢查使用PENTAX-EPK5000或OLYMPUS-CV290型號(hào)內(nèi)鏡由消化內(nèi)鏡室3年以上資質(zhì)的醫(yī)生執(zhí)行，參照《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]作出診斷。入組病人血液學(xué)及彩色多普勒超聲檢查均在胃鏡檢查前后1周內(nèi)進(jìn)行，分別計(jì)算出Child-Pugh評(píng)分及FIB-4指數(shù)。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t(或t′)檢驗(yàn)，以胃鏡檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線)，計(jì)算曲線下面積(AUC)、最佳界值及相應(yīng)的敏感度、特異度。AUC在0.5～0.7準(zhǔn)確性較低，0.7～0.9有一定的準(zhǔn)確性，0.9以上為準(zhǔn)確性較高，以敏感度和特異度之和最大時(shí)為最佳臨界值。

2 結(jié)果

2．1 EV組及非EV組臨床特征分析 EV組PC、WBC、PC/SD均低于非EV組，SD、FIB-4、Child-Pugh評(píng)分、PT均高于非EV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05～P<0.01)(見表1)。

表1 臨床指標(biāo)的比較

2．2 PC、SD、PC/SD、FIB-4單獨(dú)診斷EV的效能比較 ROC曲線分析顯示，PC、SD、PC/SD、FIB-4對(duì)EV預(yù)測(cè)的AUC均>0.7,PT、ALT對(duì)EV預(yù)測(cè)的AUC均<0.7。提示PC、SD、PC/SD、FIB-4對(duì)EV均有一定的診斷價(jià)值，PT、ALT對(duì)EV診斷的準(zhǔn)確性較低；且SD、PC/SD值對(duì)預(yù)測(cè)EV具有相似的診斷效能(見表2)。

2．3 PC/SD分別聯(lián)合SD、PC、FIB-4診斷EV的效能比較 PC/SD與SD聯(lián)合對(duì)EV預(yù)測(cè)的AUC為0.822，靈敏度85.4%，特異度71.1%；PC/SD與PC聯(lián)合對(duì)EV預(yù)測(cè)的AUC為0.811，靈敏度87.5%，特異度65.8%；PC/SD比值與FIB-4對(duì)EV預(yù)測(cè)的AUC為0.811，靈敏度87.5%，特異度65.8%(見表3)。

表2 PC、SD、PC/SD 、FIB-4單獨(dú)預(yù)測(cè)EV的比較

表3 PC/SD分別與SD、PC、FIB-4聯(lián)合預(yù)測(cè)EV的比較

2．4 RC的危險(xiǎn)因素分析 EV組按是否合并RC分為RC(+)及RC(-)組，比較2組病人的臨床資料，結(jié)果顯示，RC(+)組年齡小于RC(-)組，SD大于RC(-)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05和P<0.01)(見表4)。SD對(duì)預(yù)測(cè)EV組病人中RC(+)的AUC為0.705，臨界值為151 min，靈敏度為66.1%，特異度為64.5%。SD對(duì)EV病人RC的預(yù)測(cè)有一定的準(zhǔn)確性(見圖1)。

表4 EV組病人有無RC的臨床特征分析

3 討論

EVB是肝硬化病人的急危重癥，嚴(yán)重威脅病人生命，因此早期發(fā)現(xiàn)EV是肝病科醫(yī)生的基礎(chǔ)工作，胃鏡被臨床廣泛用于EV的篩查，但其接受度低，可重復(fù)性差，因此尋求非侵入性指標(biāo)對(duì)EV的診斷具有十分重要的意義。

肝硬化EV的程度與門靜脈高壓程度呈正相關(guān)，國(guó)內(nèi)外對(duì)EV非侵入性檢查方法的研究多集中在門靜脈高壓相關(guān)指標(biāo)。本研究顯示PC與EV的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，SD與EV的發(fā)生呈正相關(guān)，這與MONTASSER等[4-5]的研究結(jié)果一致。肝硬化門靜脈高壓病人，脾靜脈回流阻力增大，同時(shí)腸道抗原物質(zhì)經(jīng)門-體側(cè)支循環(huán)，被脾攝取，刺激脾臟單核巨噬細(xì)胞增生，形成脾大和脾亢，因此PC、SD在理論上可反映門靜脈高壓的程度。本研究結(jié)果顯示PC/SD、SD的診斷效能均優(yōu)于PC，PC單獨(dú)診斷EV的AUC為0.781。以往研究[5-7]結(jié)果顯示，診斷EV的PC臨界值不一致，且靈敏度均不高，提示PC對(duì)EV的診斷性能均不滿意，考慮PC易受門靜脈高壓以外的因素影響，如肝硬化病因、感染、藥物、血液系統(tǒng)疾患、血小板生成素的合成等，因此，PC獨(dú)立預(yù)測(cè)EV的價(jià)值有限。

肝硬化病人PC/SD 比值常降低，其原因?yàn)楦斡不∪似⑴K增大，同時(shí)脾功能亢進(jìn)，肝臟合成促血小板生成素減少以及血小板抗體增多等導(dǎo)致的血小板生成減少、破壞增多[8]。PC/SD最早在2003年首先提出用于預(yù)測(cè)肝硬化EV[9]，目前，已有大量研究[10-12]證實(shí)，PC/SD可作為肝硬化病人EV發(fā)生情況的預(yù)測(cè)因子，但關(guān)于其最佳預(yù)測(cè)值、靈敏度、特異度的研究國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一，有研究[12]認(rèn)為其原因可能與人種不同有關(guān)，國(guó)內(nèi)目前也無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本文提示PC/SD低于0.85時(shí)，對(duì)EV的預(yù)測(cè)具有較高的敏感性。FIB-4是預(yù)測(cè)肝纖維化的良好指標(biāo)[13]，近年也單獨(dú)或與其他非侵入性模型聯(lián)合用于EV的診斷。FIB-4與ALT、AST值相關(guān)，而不同病因及肝炎活動(dòng)與否狀態(tài)下ALT、AST值不盡相同，且常受采血前保肝降酶類藥物使用的影響。有研究[14]認(rèn)為FIB-4與EV的發(fā)生相關(guān)，但對(duì)EVB的預(yù)測(cè)價(jià)值較低。本文FIB-4預(yù)測(cè)EV的截?cái)嘀禐?.05，與王報(bào)等[6]的研究結(jié)果相似，但其相應(yīng)的AUC、靈敏度、特異度均不高，提示FIB-4對(duì)EV的預(yù)測(cè)價(jià)值較低。

本研究中PC/SD、SD對(duì)EV預(yù)測(cè)的AUC均為0.811，提示二者的診斷效能相仿，而XU等[15]納入236例血吸蟲性肝硬化病人的研究提示PC/SD比單用SD診斷EV的準(zhǔn)確性顯著提高，屈淑平等[7]納入均為乙肝肝硬化病人的研究中，PC/SD較SD對(duì)于預(yù)測(cè)EV也顯示出較好的優(yōu)越性，本文入組的病例病因?qū)W多樣，分析可能原因?yàn)樵诓煌∫蛳翽C、SD變化的程度不同，因此，PC/SD及SD值對(duì)不同病因所致肝硬化的EV診斷效能仍需進(jìn)一步分類探討。本研究結(jié)果提示，PC/SD、SD對(duì)EV的診斷效能均優(yōu)于PC及FIB-4，PC/SD分別與FIB-4、PC聯(lián)合檢測(cè)未能提高EV的診斷效能，而PC/SD與SD聯(lián)合檢測(cè)增加了EV的診斷效能，因此臨床上PC/SD、SD二者聯(lián)合檢測(cè)可減少部分EV病人漏診。

RC是相應(yīng)的靜脈壓力較高，導(dǎo)致局部血管壁明顯薄弱所致，與脾淤血性腫大同為門靜脈高壓的表現(xiàn)，EVB的主要危險(xiǎn)因素之一是RC[16]，而RC的相關(guān)危險(xiǎn)因素目前報(bào)道不多。本研究結(jié)果提示，SD是EV病人RC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，SD>151 mm時(shí)，對(duì)EV病人RC預(yù)測(cè)的靈敏度為70.5%，有助于臨床采取有效的藥物干預(yù)或進(jìn)一步行內(nèi)鏡治療，并對(duì)EV病人可能的突發(fā)消化道出血事件作出預(yù)判，促進(jìn)有效的醫(yī)患溝通；但其預(yù)測(cè)RC的AUC、靈敏度及特異度均不高，且本研究為單中心研究，仍需多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，PC、SD、PC/SD、FIB-4對(duì)EV的診斷均有一定的價(jià)值，PC/SD、SD聯(lián)合可增加EV的診斷效能，這些非侵入性指標(biāo)雖不能取代胃鏡，但有助于減少部分胃鏡檢查，值得臨床推廣，特別是對(duì)胃鏡檢查有心理障礙或禁忌的病人，通過上述指標(biāo)的篩查，有望得到及時(shí)有效的預(yù)防和治療。