周 磊，龐 青，王 勇，滿忠然，金 浩，談 燚，劉會春

膽管癌(cholangiocarcinoma,CCA)是一種起源于膽管上皮的惡性腫瘤，發(fā)病率約為(1～2)/10萬人[1]。根據(jù)解剖位置，CCA可分為肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic CCA,iCCA)、肝門部膽管癌(perihilar CCA,pCCA)和遠端膽管癌(distal cholangiocarcinoma,dCCA)，后兩者屬于肝外膽管癌(extrahepatic CCA,EHCC)。迄今為止，根治性切除仍然是早期EHCC最有效的治療方法。由于大多數(shù)EHCC就診時已處于晚期[2-3]，接受根治性切除的比例僅為20%～35%[4-5]。此外，49%～64%的EHCC病人術(shù)后發(fā)生復發(fā)或轉(zhuǎn)移[6]。因此，EHCC的預(yù)后較差，pCCA和dCCA的5年總生存率(OS)約為11%～41%和27%～37%[7]。

對于不能行根治性切除的晚期EHCC病人，姑息治療方式包括姑息性膽腸內(nèi)引流術(shù)、經(jīng)皮肝或經(jīng)內(nèi)鏡膽道支架置入、射頻消融術(shù)、放化療、分子靶向治療等[8-9]。經(jīng)姑息性手術(shù)(PS)或膽道支架植入等途徑行膽道引流可使病人恢復膽汁循環(huán)，從而減輕病人癥狀，提高生活質(zhì)量及延長生存時間[10]。對于晚期EHCC病人，通過何種途徑行膽道引流療效更好的研究，目前國內(nèi)外報道很少。本研究比較自膨式金屬支架聯(lián)合導管載入式125I粒子(self-expandable metallic stent combined with catheter loaded iodine-125 seeds,SEMS-CL-125I)及PS治療晚期EHCC的療效。

1 資料與方法

1.1 對象 選擇2014年1月至2018年6月在我科住院的晚期EHCC病人。納入標準:(1)病理診斷為pCCA或DCCA，經(jīng)多學科討論后認為不適合做根治性切除；(2) 病人不能耐受或不愿行根治性切除；(3)首次接受SEMS-CL-125I(SEMS-CL-125I組)或膽囊切除聯(lián)合膽管空腸吻合術(shù)(PS組)。排除標準：(1)良性膽道疾?。?2)遠處轉(zhuǎn)移；(3)既往因EHCC接受過手術(shù)、內(nèi)鏡下膽道支架植入或化療等治療；(4)隨訪等資料不完整。最終納入101例病人。其中，SEMS-CL-125I組67例，男47例，女20例，年齡>70歲41例，pCCA 28例；PS組34例，男27例，女7例，年齡>70歲15例，pCCA 28例。2組性別、年齡、腫瘤部位、血清總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、糖類抗原19-9(CA19-9)和癌胚抗原(CEA)等差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究遵守赫爾辛基宣言[11]，并通過蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準。

表1 基線資料比較

1.2 方法 SEMS-CL-125I組67例均成功置入膽道支架和125I粒子。SEMS-CL-125I的具體操作過程已在前文進行描述[12-14]。PS組行姑息性手術(shù)。2組病人均進行隨訪，隨訪截止至2019年6月或死亡。隨訪內(nèi)容：術(shù)后1、3、6個月行血清腫瘤標志物、生化常規(guī)、腹部B超、CT檢查。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用秩和檢驗、χ2檢驗、方差分析和q檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組病人術(shù)后血清TBIL、ALT、AST水平比較 與術(shù)前相比，2組病人術(shù)后1、3、6個月血清TBIL、ALT、AST水平均降低，而ALB均升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。SEMS-CL-125I組術(shù)后1個月ALB水平顯著高于PS組(P<0.05)(見表2)。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥、住院時間和總費用比較 SEMS-CL-125I組67例中術(shù)后有12例(17.9%)出現(xiàn)并發(fā)癥，其中胰腺炎或血清淀粉酶升高6例，嚴重電解質(zhì)紊亂3例，膽道感染3例。PS組術(shù)后12例(35.3%)出現(xiàn)并發(fā)癥，其中吻合口瘺5例，切口感染4例，切口裂開1例，傷口出血1例，胃癱1例。2組均未發(fā)生粒子放射相關(guān)的并發(fā)癥。2組術(shù)后總體并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學意義(χ2=3.76，P>0.05)。與PS組病人的住院時間17～23 d相比，SEMS-CL-125I組12～18 d明顯縮短(χ2=4.02，P<0.01)；與PS組病人的住院費用42 912～59 874元相比，SEMS-CL-125I組32 147～41 067元明顯減少(χ2=6.06，P<0.01)。

2.3 術(shù)后OS比較 2組病人均獲得了完整的隨訪，最長隨訪時間為30個月。SEMS-CL-125I組中分別有33例(49.3%)、12例(17.9%)及2例(3.0%)于術(shù)后6個月、12個月及18個月重新植入新鮮的125I粒子。至隨訪終點，SEMS-CL-125I組病死44例(65.7%)，PS組病死24例(70.6%)。與PS組相比，SEMS-CL-125I組病人OS顯著改善(中位生存時間14個月和10個月，P<0.05)(見圖1)。SEMS-CL-125I組病人1年、2年OS率分別為65.0%和40.0%，而PS組則分別為20.7%和18.1%。腫瘤部位pCCA病人SEMS-CL-125I組可顯著改善OS(P<0.05)，而在dCCA中2組OS差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見圖2)。 術(shù)前TBIL、CA19-9、ALB和治療方法是與術(shù)后OS相關(guān)的主要因素(見表3)。

表2 2組術(shù)后1、3、6個月血清中ALT、AST、TBIL及ALB的變化情況

3 討論

因可緩解黃疸及提高生活質(zhì)量，膽道引流是晚期EHCC主要的治療方法之一[15]。其中，PS是膽道內(nèi)引流的主要途徑，可減輕膽道梗阻、改善肝功能、提高病人的生活質(zhì)量，并延長生存時間。然而，PS有許多局限性，如術(shù)中出血風險大、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高、傷口疼痛明顯、住院時間長、住院費用高、預(yù)后改善不明顯等[16]。

近年來，膽道支架植入已逐漸成為晚期EHCC的重要治療方法[17-18]。與PS相比，膽道支架植入術(shù)具有創(chuàng)傷小、療效相當?shù)忍攸c。然而，單獨膽道支架植入并不能抑制腫瘤的生長，因而容易引起膽道支架的阻塞[19]。相比之下，125I近距離放射可通過釋放大劑量的γ射線抑制腫瘤的進展[20]。研究[19-21]表明，與植入普通的支架相比，植入含125I的支架可延長支架通暢時間，降低支架再狹窄風險及延長病人生存時間。一項最新的薈萃分析進一步證實，與單獨膽道支架相比，聯(lián)合腔內(nèi)125I近距離照射顯著改善了病人的生存時間[22]。

表3 影響病人術(shù)后OS的單因素分析

SEMS-CL-125I是膽道支架置入與125I粒子植入術(shù)相結(jié)合的新興技術(shù)，自2012年開始在我科開展應(yīng)用。SEMS-CL-125I在恢復肝功能、降低膽道再梗阻風險和提高存活率方面優(yōu)于單純膽道支架植入[22]。SEMS-CL-125I操作過程中使用了獨特的“P”型管，可以自由調(diào)節(jié)125I粒子的數(shù)量和分布，實現(xiàn)了精準內(nèi)放療。此外，在術(shù)后6個月失效時，125I粒子方便更換，避免了重復穿刺。本研究中，SEMS-CL-125I組近一半(49.3%)的病人接受了新鮮125I粒子的再植入。但病人出院后需帶管在身，在日常生活中稍有不便。此外，由于“P”型管材質(zhì)問題，可能引起引流管脫出支架外或125I粒子在管腔內(nèi)活動。我們已選擇更適合的“P”型管材質(zhì)，同時在放置粒子后，在治療腔剩余腔內(nèi)放置軟質(zhì)導絲加以固定。此外，需加強病人及其家屬日常護理教育，注意125I粒子污染防護，減少脫出及逆行感染風險。

由于植入的放射性粒子對局部腫瘤有直接作用，腫瘤內(nèi)的放射活性遠高于周圍正常組織。因此，與外照射相比，內(nèi)放射治療引起的胃腸道潰瘍、出血和腸炎等并發(fā)癥明顯減少。本研究中，SEMS-CL-125I組病人無一例發(fā)生放射相關(guān)的并發(fā)癥，提示該治療較為安全。我們還發(fā)現(xiàn)，SEMS-CL-125I在改善肝功能和緩解癥狀方面與PS相比療效相當。由于創(chuàng)傷較小，SEMS-CL-125I組病人的住院時間明顯縮短，經(jīng)濟負擔也顯著降低。更為重要的是，與PS組相比，SEMS-CL-125I組病人的生存時間明顯延長。與既往報道[23]一致，術(shù)前CA19-9也是影響EHCC病人預(yù)后的獨立危險因素。

多種方法已被用于獲取非手術(shù)的EHCC病人的病理標本。其中，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影基礎(chǔ)上行膽道活檢或刷檢細胞學是一線診斷方法，但敏感性較低[24-25]。相比之下，通過膽道鏡獲取組織標本進行活檢對膽道病變的診斷具有中度的敏感性[26]。然而，由于普通膽道鏡管徑較粗，不能一次直接進入相對較細的膽道引流管，而經(jīng)皮穿刺連續(xù)擴張竇道可能需要較長的時間，從而了延誤治療。自2014年起，本中心將超細膽道鏡應(yīng)用于不能切除的EHCC病人。超細膽道鏡可通過膽道引流管觀察膽道病變的大小、形態(tài)、邊界，并獲取病理標本。本研究中，SEMS-CL-125I組病人均經(jīng)超細膽道鏡取材成功。

本研究仍有局限性。首先，本研究屬于單中心回顧性隊列研究，因此證據(jù)水平相對較低，可能存在不可避免的偏倚。此外，由于我們排除了無病理確診的EHCC病人，研究的樣本量相對較小。因此，仍需要多中心、大規(guī)模的前瞻性研究或隨機對照研究。其次，研究結(jié)果可能會受潛在混雜因素的影響，如腫瘤分期、腫瘤直徑等。

綜上所述，對于失去根治性手術(shù)機會的晚期EHCC病人，SEMS-CL-125I可有效降低黃疸，改善肝功能。此外，與PS相比，SEMS-CL-125I顯著縮短了住院時間，降低了住院費用，延長了生存時間，值得臨床上進一步推廣和應(yīng)用。