王嘯 高亞麗

【摘要】 目的 探討長期抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化預(yù)后及轉(zhuǎn)歸的影響。方法 126例乙型肝炎肝硬化患者， 根據(jù)抗病毒藥物使用情況不同分為低耐藥屏障組（48例）、高耐藥屏障組（46例）及未抗病毒組（32例）。低耐藥屏障組應(yīng)用拉米夫定（LAM）、替比夫定（TBV）、阿德福韋酯（ADV）等耐藥發(fā)生率較高的核苷類藥物治療;高耐藥屏障組應(yīng)用恩替卡韋（ETV）、替諾福韋酯一代（TDF）、替諾福韋酯二代（TAF） 等耐藥發(fā)生率低的核苷類藥物治療;未抗病毒組因各種主客觀原因一直未應(yīng)用上述任何一種抗乙型肝炎病毒（HBV）藥物治療。比較三組患者的肝生化指標(biāo)[血清總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 （ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白（ALB）]， 肝纖維化指標(biāo)[血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（C-Ⅳ）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）]， 肝臟彈性指標(biāo)（硬度值E）及原發(fā)性肝癌（HCC）的發(fā)生情況。

結(jié)果 治療前， 三組患者的TBIL、ALT、AST、ALB、HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ、硬度值E水平比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 三組患者的TBIL、ALT、AST、ALB（除外未抗病毒組）、HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ水平均較本組治療前改善， 且低耐藥屏障組及高耐藥屏障組均優(yōu)于未抗病毒組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）;低耐藥屏障組及高耐藥屏障組治療后比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 三組患者的硬度值E水平均較本組治療前降低， 且低耐藥屏障組（18.61±4.20）kPa及高耐藥屏障組（18.30±4.52）kPa均低于未抗病毒組的（21.17±6.70）kPa， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05） ;低耐藥屏障組及高耐藥屏障組治療后的硬度值E水平比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。未抗病毒組隨訪5年的HCC累計(jì)發(fā)生率高于低耐藥屏障組及高耐藥屏障組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05） ;高耐藥屏障組最低， 但高于低耐藥屏障組及高耐藥屏障組隨訪5年的HCC累計(jì)發(fā)生率比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

結(jié)論 乙型肝炎肝硬化患者長期應(yīng)用核苷類藥物抗病毒治療能夠顯著改善肝生化、肝纖維化及肝臟彈性指標(biāo)， 降低HCC發(fā)生率;高耐藥屏障核苷類藥物似乎療效更優(yōu)。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎;肝硬化;核苷類藥物;抗病毒治療; 肝臟彈性

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.27.002

The effect of long-term antiviral therapy on the prognosis and outcome of patients with hepatitis B cirrhosis? ?WANG Xiao， GAO Ya-li. Jining Infectious Disease Hospital， Jining 272000， China

【Abstract】 Objective? ?To discuss the effect of long-term antiviral therapy on the prognosis and outcome of patients with hepatitis B cirrhosis. Methods? ?A total of 126 patients with hepatitis B cirrhosis were divided into low resistance barrier group （48 cases）， high resistance barrier group （46 cases） and non-antiviral group （32 cases） according to their use of antiviral drugs. Low resistance barrier group was treated with nucleoside drugs with a higher incidence of resistance such as lamivudine （LAM）， telbivudine （TBV）， and adefovir dipivoxil （ADV）; high resistance barrier group was treated with entecavir （ETV）， first-generation tenofovir disoproxil fumarate （TDF）， second-generation tenofovir （TAF）; non-antiviral group did not use any of the above anti-hepatitis B virus （HBV） drugs for various subjective and objective reasons. The liver biochemical indicators [serum total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST）， albumin （ALB）]， liver fibrosis indicators [serum hyaluronic acid （HA）， laminin （LN）， type Ⅳ collagen （C-Ⅳ）， type Ⅲ procollagen （PC Ⅲ）]， liver elasticity index （hardness value E） and occurrence of hepatocellular carcinoma （HCC） of the three groups were compared. Results? ?Before treatment， there was no statistically significant difference in TBIL， ALT， AST， ALB， HA， LN， C-Ⅳ， PCⅢ and hardness value E among the three groups （P>0.05）. After treatment， the levels of TBIL， ALT， AST， ALB （except the non-antiviral group）， HA， LN， C-Ⅳ， and PCⅢ of the three groups were improved compared with those before treatment， and both the low resistance barrier group and high resistance barrier group were better than the non-antiviral group， and the differences were statistically significant （P<0.05）; there was no statistically significant difference between low resistance barrier group and high resistance barrier group after treatment （P>0.05）. After treatment， the hardness value E of the three groups was lower than that before treatment， and low resistance barrier group （18.61±4.20） kPa and high resistance barrier group （18.30±4.52） kPa were lower than that of non-antiviral group （21.17±6.70） kPa， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， there was no statistically significant difference in hardness value E between low resistance barrier group and high resistance barrier group （P>0.05）. After 5 year of follow-up， the cumulative incidence of HCC in non-antiviral group was higher than that in low drug resistance barrier group and high drug resistance barrier group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The high resistance barrier group was the lowest， but there was no statistically significant difference in the cumulative incidence of HCC between the low resistance barrier group and the high resistance barrier group during the 5-year follow-up （P>0.05）. Conclusion? ?Long-term application of nucleoside antiviral therapy in patients with hepatitis B cirrhosis can significantly improve liver biochemistry， liver fibrosis and liver elasticity， and reduce the incidence of HCC. High drug resistance barrier nucleoside drugs seem to be more effective.

【Key words】 Hepatitis B; Liver cirrhosis; Nucleoside drugs; Antiviral therapy; Liver elasticity

乙型肝炎肝硬化是感染HBV所致的、以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成為特征的慢性肝臟疾病， 常因并發(fā)腹水、消化道出血和發(fā)生癌變等導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡[1]。HCC是目前我國第四位常見惡性腫瘤及第二位腫瘤致死病因[2]， 而其病因構(gòu)成中， HBV感染居首位， 尤其是乙型肝炎進(jìn)展到肝硬化階段， HCC發(fā)生率顯著增加。研究表明， 乙型肝炎肝硬化病情發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與其接受抗病毒治療的時(shí)間有密切關(guān)系[3]。因此乙型肝炎肝硬化患者積極、長期抗病毒治療是改善預(yù)后及轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵措施。本文整理分析本院126例乙型肝炎肝硬化系統(tǒng)抗病毒治療前后多項(xiàng)指標(biāo)的變化， 探討長期抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 對2013年1月～2018年12月本院隨訪資料完整的126例乙型肝炎肝硬化患者進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)患者所用抗病毒藥物種類的不同分為低耐藥屏障組（48例）、高耐藥屏障組（46例）及未抗病毒組（32例）。低耐藥屏障組， 男41例， 女7例;平均年齡（47.66±12.39）歲;失代償期11例， 有乙型肝炎或HCC家族史者2例;平均核苷類藥物治療時(shí)間（4.4±2.3）年。高耐藥屏障組， 男39例， 女7例;平均年齡（46.27±13.06）歲;失代償期12例， 有乙型肝炎或HCC家族史者3例;平均核苷類藥物治療時(shí)間（4.6±2.7）年。未抗病毒組， 男27例， 女5例;平均年齡（46.39±11.81）歲;失代償期9例， 有乙型肝炎或HCC家族史者0例;平均保肝治療治療時(shí)間（4.9±

2.5）年。三組患者的性別、年齡、失代償期比例、家族史、治療時(shí)間等一般資料比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 治療方法 低耐藥屏障組應(yīng)用LAM、TBV、ADV等耐藥發(fā)生率較高的核苷類藥物治療;高耐藥屏障組應(yīng)用ETV、TDF、TAF等耐藥發(fā)生率低的核苷類藥物治療;未抗病毒組因各種主客觀原因一直未應(yīng)用上述任何一種抗HBV藥物治療。患者在首次入院后， 依據(jù)當(dāng)時(shí)指南明確診斷， 對其進(jìn)行保肝支持治療， 同時(shí)， 根據(jù)乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸載量（HBV-DNA）及醫(yī)保政策等因素制定核苷類藥物抗HBV治療方案： LAM：100 mg， q.d.;TBV：600 mg， q.d.;ADV： 10 mg， q.d.;ETV： 0.5 mg， q.d.;TDF： 300 mg， q.d.， TAF： 25 mg， q.d.。所有患者均要求長期服用， 每3～6個(gè)月復(fù)查隨訪， 不得擅自停藥。治療期間出現(xiàn)HBV耐藥， 按照相應(yīng)指南調(diào)整方案。

1. 3 觀察指標(biāo) ①肝生化指標(biāo)：TBIL、ALT、AST、ALB。②肝纖維化指標(biāo)：HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ。③肝

臟彈性指標(biāo)：硬度值E。④HCC的發(fā)生情況。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 三組患者治療前后的肝生化指標(biāo)比較 治療前， 三組患者的TBIL、ALT、AST、ALB水平比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 三組患者的TBIL、ALT、AST水平均較本組治療前降低， 且低耐藥屏障組及高耐藥屏障組均低于未抗病毒組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05） ;低耐藥屏障組及高耐藥屏障組的ALB水平均較本組治療前升高， 且低耐藥屏障組及高耐藥屏障組均高于未抗病毒組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05）。低耐藥屏障組及高耐藥屏障組治療后的TBIL、ALT、AST、ALB水平比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;未抗病毒組治療后的ALB水平與本組治療前比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2. 2 三組患者治療前后的肝纖維化指標(biāo)比較 治療前， 三組患者的HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ水平比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 三組患者的HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ水平均較本組治療前降低， 且低耐藥屏障組及高耐藥屏障組均低于未抗病毒組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05） ;低耐藥屏障組及高耐藥屏障組治療后的HA、LN、C-Ⅳ、PCⅢ水平比較， 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2. 3 三組患者治療前后的硬度值E比較 治療前， 三組患者的硬度值E水平比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后， 三組患者的硬度值E水平均較本組治療前降低， 且低耐藥屏障組（18.61±4.20）kPa及高耐藥屏障組（18.30±4.52）kPa均低于未抗病毒組的（21.17±6.70）kPa， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;低耐藥屏障組及高耐藥屏障組治療后的硬度值E水平比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2. 4 三組患者HCC累計(jì)發(fā)生率比較 未抗病毒組隨訪5年的HCC累計(jì)發(fā)生率高于低耐藥屏障組及高耐藥屏障組， 差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P<0.05） ;高耐藥屏障組最低， 但高于低耐藥屏障組及高耐藥屏障組隨訪5年的HCC累計(jì)發(fā)生率比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見圖1。

3 討論

乙型肝炎肝硬化病情之所以進(jìn)展到肝硬化階段， 其根本原因在于慢性肝炎階段未及時(shí)有效的給予抗HBV治療， 或者是即使進(jìn)行抗病毒治療， 也由于藥物可及性、經(jīng)濟(jì)因素、依從性不佳等原因未能堅(jiān)持長期的抗病毒治療， 從而使HBV持續(xù)復(fù)制， 不斷誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫清除反應(yīng)， 導(dǎo)致肝臟反復(fù)或（和）持續(xù)的損傷， 最終出現(xiàn)失代償， 出現(xiàn)腹水、肝性腦病、消化道出血等一系列并發(fā)癥， 甚至發(fā)生HCC， 預(yù)后差。因此， 以持續(xù)抑制HBV為主導(dǎo)的綜合治療應(yīng)是阻止病情進(jìn)展， 減少并發(fā)癥、尤其是HCC發(fā)生， 改善預(yù)后的關(guān)鍵所

在[4-6]。

本院126例乙型肝炎肝硬化資料分析表明， 單純保肝治療可以改善肝臟某些生化學(xué)指標(biāo)， 甚至在降低ALT、AST方面療效明顯， 也能夠改善肝纖維化指標(biāo)及肝臟彈性， 但是由于對HBV沒有抑制作用， 因而無法改善以血清ALB為代表的肝臟合成功能。采用長期抗HBV治療的乙型肝炎肝硬化患者， 無論是低耐藥屏障組還是高耐藥屏障組， 其生化酶學(xué)指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)、肝臟彈性均有明顯好轉(zhuǎn)， 而且代表肝臟合成功能的ALB也顯著改善。

HBV感染是我國HCC的最主要危險(xiǎn)因素， HBV導(dǎo)致HCC發(fā)生的機(jī)制目前仍然不明確， 總體上有兩個(gè)方面[7]：①肝臟慢性炎癥相關(guān)HCC發(fā)生機(jī)制：由慢性肝損傷到增生性結(jié)節(jié)， 再到異型增生性結(jié)節(jié)， 最終出現(xiàn)肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化， 發(fā)生HCC。②HBV相關(guān)HCC發(fā)生機(jī)制：HBV編碼的蛋白質(zhì)可能會(huì)改變宿主細(xì)胞基因表達(dá)及細(xì)胞表現(xiàn)形式， 其中最主要的與HBV-HCC相關(guān)的蛋白是HBx蛋白。

本文中低耐藥屏障組和高耐藥屏障組長期抗病毒治療均顯示出HCC發(fā)生率低于未抗病毒組的優(yōu)勢， 與目前報(bào)道的資料一致[8]。另外， 本文也顯示高耐藥屏障組似乎較低耐藥屏障組更具有降低HCC發(fā)生率的優(yōu)勢， 但需要進(jìn)一步隨訪觀察。

綜上所述， 乙型肝炎肝硬化使用核苷類藥物長期抗HBV治療能夠改善患者肝生化學(xué)、肝纖維化指標(biāo)及肝臟彈性， 更重要的是能夠降低HCC發(fā)生率;ETV、TDF等高耐藥屏障核苷類藥物似乎比LAM等低耐藥屏障藥物更具有優(yōu)勢。

參考文獻(xiàn)

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì). 肝硬化診治指南. 中華肝臟病雜志， 2019， 27（11）：846-865.

[2] 中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（ 2019 年版）. 臨床肝膽病雜志， 2020， 36（2）：277-292.

[3] 楊志勇， 吳曉楓， 張明香， 等. 抗病毒藥物治療對失代償期乙型肝炎肝硬化患者長期預(yù)后的影響. 中國現(xiàn)代醫(yī)生， 2018， 56（19）：75-77.

[4] 楊麗秋. 抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化失代償期患者臨床特征的影響. 福建醫(yī)科大學(xué)， 2017.

[5] 孫銀平， 林承春， 俞劍偉. 長期抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸的影響. 臨床合理用藥雜志， 2018， 11（31）：67-68.

[6] 唐禮高， 周倬軒， 肖乾玖. 長期抗病毒治療對乙型肝炎肝硬化患者預(yù)后及轉(zhuǎn)歸影響. 特別健康， 2017（14）：17.

[7] Xu HZ， Liu YP， Guleng B， et al. Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma： Pathogenic Mechanisms and Novel Therapeutic Interventions. Gastrointest Tumors， 2014， 1（3）：135-145.

[8] Ren P， Cao Z， Mo R， et al. Interferon-based treatment is superior to nucleos（t）ide analog in reducing HBV-related hepatocellular carcinoma for chronic hepatitis B patients at high risk. Expert Opin Biol Ther， 2018， 18（10）：1085-1094.

[收稿日期：2020-05-19]