范 玲 呂曉東

（沈丘縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 河南 周口 466300）

癲癇患者中大部分經(jīng)規(guī)律用藥后可控制病情，恢復(fù)正常生活，還有部分患者仍難以控制癲癇發(fā)作，成為難治性癲癇。我們于2017年4月—2019年1月聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片和托吡酯治療難治性癲癇101例，取得了良好效果，報(bào)告如下。

1 病例與方法

1.1 病例 選擇在我院門診治療、符合以下標(biāo)準(zhǔn)的難治性癲癇患者為研究對象：符合癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；病程≥2年，發(fā)作次數(shù)＞4次/月；規(guī)律治療至少2年未能控制發(fā)作頻次；年齡≥18歲；肝、腎、心等臟器功能正常；患者知情并簽署知情同意書。排除伴有進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、尿素循環(huán)障礙疾病或占位性病變者，排除有丙戊酸鈉、托吡酯等藥物禁忌證者以及不能配合治療者?；颊卟捎秒S機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合治療組（n=51）和常規(guī)治療組（n=50）。聯(lián)合治療組男30例，女21例；年齡23～51歲，平均（37.05±5.01）歲；病程2～7年，平均（4.51±1.01）年；體質(zhì)量指數(shù)18.1～24.5 kg/m2，平均（21.35±1.22）kg/m2；癲癇發(fā)作類型：局灶性22例，全面性19例，未知起始發(fā)作10例。常規(guī)治療組男29例，女21例；年齡23～52歲，平均（37.12±5.03）歲；病程2～8年，平均（5.02±1.03）年，體質(zhì)量指數(shù)18.2～24.6 kg/m2，平均（21.39±1.19）kg/m2。癲癇發(fā)作類型：局灶性24例，全面性20例，未知起始發(fā)作6例。兩組基礎(chǔ)資料比較差異無顯著性（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 治療方法 兩組患者均給予低頻重復(fù)經(jīng)顱電刺激治療和丙戊酸鈉緩釋片治療。①低頻重復(fù)經(jīng)顱電刺激治療方法：采用英國Magstim公司經(jīng)顱電刺激治療儀（EldithPius型），平臥位，平靜呼吸，結(jié)合腦電圖確認(rèn)刺激區(qū)，頻率1 Hz，刺激10 s，間隔5 s，重復(fù)100次，每周治療5 d，休息2 d。②予以丙戊酸鈉緩釋片（商品名典泰，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991395，規(guī)格0.2 g）整片吞服，起始劑量每次0.2 g，每日1次；2周后若癥狀仍無法控制則逐漸增加劑量至控制效果滿意，自增加劑量時(shí)改為每日2次，最高劑量每日不超過1.2 g。

聯(lián)合治療組同時(shí)給予托吡酯片（商品名妥泰，西安楊森制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020555，規(guī)格25 mg）口服，起始劑量25 mg/d，每周一次性增加劑量25 mg直至有效劑量,每日最高劑量不超過400 mg/d，自增加劑量時(shí)改為每日2次。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：兩組均于連續(xù)治療6個(gè)月時(shí)觀察臨床效果。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2]：治愈：連續(xù)治療6個(gè)月后觀察1年內(nèi)無肢體抽搐、感覺障礙等癲癇癥狀發(fā)作；顯效：肢體抽搐、感覺障礙等癲癇癥狀發(fā)作頻次降低＞75%；有效：肢體抽搐、感覺障礙等癲癇癥狀發(fā)作頻次降低50%～75%；無效：肢體抽搐、感覺障礙等癲癇發(fā)作頻次降低＜50%?？傆行?（有效+顯效+治愈）/總例數(shù)×100%。②比較兩組治療前及治療6個(gè)月后血清神經(jīng)遞質(zhì)（5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素）水平：采集空腹靜脈血4 ml，熒光分光光度計(jì)法檢測血清5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素水平，試劑盒由南京軒凱生物科技有限公司提供。③觀察兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有顯著性。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 聯(lián)合治療組總有效率高于常規(guī)治療組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 血清神經(jīng)遞質(zhì)水平 治療前兩組血清5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素水平比較差異無顯著性（P＞0.05）；治療6個(gè)月后聯(lián)合治療組上述指標(biāo)均高于常規(guī)治療組（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后兩組血清神經(jīng)遞質(zhì)水平對比（，μg/L）

表2 治療前后兩組血清神經(jīng)遞質(zhì)水平對比（，μg/L）

時(shí)間 組別 例數(shù) 5-羥色胺 多巴胺 去甲腎上腺素治療前 聯(lián)合治療組 51 311.54±41.02 191.35±31.26 63.58±7.29常規(guī)治療組 50 306.87±40.39 189.55±30.43 64.19±7.50 t值 0.576 0.293 0.415 P值 0.566 0.770 0.679治療6個(gè)月 聯(lián)合治療組 51 473.65±41.38 244.67±31.56 122.91±11.08常規(guī)治療組 50 411.36±40.22 201.96±21.44 93.16±12.57 t值 7.669 7.940 12.624 P值 0.000 0.000 0.000

2.3 不良反應(yīng) 觀察組嗜睡1例（1.96%），對照組體重增加1例（2.00%），兩組間差異無顯著性（P＞0.05）。

3 討 論

難治性癲癇是指常規(guī)抗癲癇治療2年仍不能控制發(fā)作的癲癇[3]。目前臨床對難治性癲癇的發(fā)病機(jī)制尚不明確，神經(jīng)遞質(zhì)生成異?？赡苁瞧渲兄籟4]。神經(jīng)遞質(zhì)對大腦反應(yīng)能力、注意力、記憶力等均有調(diào)節(jié)作用，其中5-羥色胺參與睡眠、痛覺等生理調(diào)節(jié)；多巴胺與人感覺、情欲等有關(guān)；去甲腎上腺素參與神經(jīng)元間信號(hào)傳導(dǎo)。癲癇患者血清神經(jīng)遞質(zhì)水平降低顯著，可能與發(fā)病具有密切關(guān)系[5]。本研究結(jié)果顯示，治療6個(gè)月后聯(lián)合治療組血清5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素水平高于常規(guī)治療組（P＜0.05），提示聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片和托吡酯治療難治性癲癇能進(jìn)一步調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)生成，可能是因二者聯(lián)合用藥可增強(qiáng)Cl-內(nèi)流、提高腦組織γ-氨基丁酸水平，繼而增加神經(jīng)遞質(zhì)的生成[6-7]。

托吡酯為吡喃果糖氨基磺酸酯化合物，能作用于鈣離子通路，調(diào)節(jié)L型/非L型電壓門控通路電流生成作用，發(fā)揮抗癲癇效果。對神經(jīng)元電生理及電生化的研究結(jié)果顯示，托吡酯可時(shí)間依賴性地阻斷神經(jīng)元去極化激發(fā)的持續(xù)、反復(fù)性放電行為，且能激活γ-氨基丁酸受體，提高其誘導(dǎo)Cl-內(nèi)流的能力[8]。秦忠泳等[9]的研究還表明，托吡酯能選擇性阻斷海人藻酸電流生成作用，繼而縮短神經(jīng)元放電時(shí)間。丙戊酸鈉緩釋片是一種廣譜抗癲癇藥，能激活谷氨酸脫羧酶的生物學(xué)作用，促使大腦生成γ-氨基丁酸，此外，還可保護(hù)γ-氨基丁酸不被轉(zhuǎn)氨酶、琥珀酸半醛脫氫酶代謝，維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性，抑制神經(jīng)細(xì)胞異常放電行為[10]。但二藥聯(lián)合治療的效果尚缺乏大數(shù)據(jù)支持。

我們聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片和托吡酯治療難治性癲癇，顯示總有效率明顯高于單純丙戊酸鈉緩釋片治療（P＜0.05），這與閆麗敏、袁婕等[11-12]研究結(jié)果相似，顯示該治療方案具有顯著療效，能進(jìn)一步控制癲癇發(fā)作。托吡酯具有多重作用機(jī)制，不易產(chǎn)生耐藥性，能對不同癲癇發(fā)作類型發(fā)揮良好拮抗作用。另外，丙戊酸鈉緩釋片、托吡酯均可作用于γ-氨基丁酸，具有較好協(xié)同效果，對強(qiáng)化抗癲癇效果具有積極作用。

綜上可知，聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片、托吡酯可通過增加神經(jīng)遞質(zhì)生成作用，進(jìn)一步提高難治性癲癇的療效。