胡曉迪 趙月妹 劉淑真
【摘 要】化療是腫瘤綜合治療的主要方式之一,近年來低劑量化療(Low-dosechemotherapy)利用其化療藥物的作用點(diǎn),采取合理的給藥方式和計(jì)劃,已成為一種新的治療方式。它具有毒副反應(yīng)小、患者耐受性明顯提高、療效更佳等優(yōu)勢(shì)。低劑量化療能通過抗血管生成等作用機(jī)制達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。本文將就國(guó)內(nèi)外低劑量化療的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。
【關(guān)鍵詞】低劑量化療;作用機(jī)制;綜述文獻(xiàn)
【中圖分類號(hào)】R730.53【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B ? ?【文章編號(hào)】1002-8714(2020)07-0297-01
在晚期腫瘤的治療過程中,傳統(tǒng)的最大耐受劑量(maximum tolerated dose,MTD)化療方式的延長(zhǎng)生存作用有限,同時(shí)會(huì)帶來毒副反應(yīng)。有關(guān)外研究表明規(guī)律并連續(xù)的應(yīng)用低劑量細(xì)胞毒類化療藥物,能在減少毒副作用的同時(shí)給患者帶來最大的獲益。并將此種給藥方式稱為低劑量規(guī)律化療[1]。國(guó)外又將這種低劑量化療稱為抗血管生成化療(anti-angiogenic chemotherapy)[2]。LDM的機(jī)制尚未完全明確。由于劑量小,抗血管生成治療的一個(gè)突出作用是穩(wěn)定腫瘤,而不是迅速消除腫瘤[3]。進(jìn)而達(dá)到改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期的目的。目前研宄認(rèn)為 LDM的作用機(jī)制主要包括以下幾點(diǎn)。
1 抗腫瘤血管生成
LDM可直接引起內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)阻滯,或誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性血管生成抑制分子,在破壞腫瘤細(xì)胞的同時(shí),也對(duì)機(jī)體組織細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用,包括內(nèi)皮細(xì)胞??敌烂返萚3]報(bào)道低劑量的CTX能明顯抑制Lewis鼠移植瘤的生長(zhǎng)及血管生成。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管生成不可缺少的條件,低劑量化療可以使VEGF表達(dá)有不同程度的下降[4] , 通過VEGF途徑抑制了腫瘤血管生成,進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。
2 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡
同一化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞而言是耐藥的,對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞則可能不是,因此通過對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的長(zhǎng)期抑制,仍能起到長(zhǎng)期控制腫瘤的目的。
3 增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能
除了抗血管生成作用外,低劑量化療還可以通過恢復(fù)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用和誘導(dǎo)腫瘤休眠而起到免疫作用。因此,低劑量化療與靶向治療及免疫治療結(jié)合可提高其療效[5]。在老年急性白血病患者中的研究發(fā)現(xiàn),低劑量化療配合免疫治療,患者體內(nèi)樹突細(xì)胞(DC)活性增強(qiáng)并且細(xì)胞因子表達(dá)增加[6] 。
4 抗腫瘤轉(zhuǎn)移
傳統(tǒng)化療殺死了一部分腫瘤細(xì)胞,但它也激活了基質(zhì),促進(jìn)殘留腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活,從而促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。近期的一項(xiàng)研究表明,干細(xì)胞樣腫瘤起始細(xì)胞(TICs)的擴(kuò)增導(dǎo)致了腫瘤的轉(zhuǎn)移及對(duì)治療的抵抗,相反,低劑量化療方案在很大程度上提高治療反應(yīng)并延長(zhǎng)帶瘤小鼠的生存[7]。
5 降低腫瘤干細(xì)胞性
腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞(TSLC)對(duì)化療療效有重要影響。有實(shí)驗(yàn)研究表明在大鼠移植膠質(zhì)瘤細(xì)胞系模型中抗血管治療聯(lián)合低劑量化療引可起腫瘤球形成單位顯著減少。說明低劑量化療可能通過降低腫瘤干細(xì)胞性靶向腫瘤微環(huán)境,從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)。
LDM作為近年來發(fā)展起來的一種新的化療方案,為我們對(duì)包括中晚期的難治性腫瘤的治療提供了新的思路,但LDM方案目前缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn),沒有規(guī)范化的應(yīng)用指南,其巨大的應(yīng)用潛能沒有被挖掘。因此,根據(jù)大量臨床經(jīng)驗(yàn)制定低劑量化療的標(biāo)準(zhǔn)方案是未來的研究方向。
參考文獻(xiàn)
[1] Emmenegger U,Man S,Shaked Y,et al。A comparative analysis of louw dose metronomic cyclophosphamide revals or low grade toxicity on tissue highly sensitive to the toxic effcts of maximum tolerated dose regimens.Cancer Res,2004,64(11):3994-4000.
[2] Gately S, Kerbel R. Antiangiogenic scheduling of lower dose cart cer chemotherapy. Cancer J, 2001, 7(5) : 427 436.
[3] 康欣梅,張清媛,佟丹丹,等.低劑量化療抑制肺癌血管生成的研宄.中國(guó)肺癌雜志, 2005,8(3) : 181-185.
[4] Stoelting S, Trefzer T, Kisro J, et al. Low - dose oral metro?nomic chemotherapy prevents mobilization of endothelial progenitor cells into the blood of cancer patients J] . In vi-vo,2008,22 (22) :831 -836.
[5] Montagna E, Cancello G, Dellapasqua S, et al. Metronomic therapy and breast cancer: a systematic review[J] . Cancer Treat Rev,2014,40 (8) :942 -950.
[6] Dong M, Liang D, Li Y, et al. Autologous dendritic cells combined with cytokine - induced killer cells synergize low - dose chemotherapy in elderly patients with acute mye?loid leukaemia J] .J Int Med Res, 2012,0(4) : 1265 -
[7] prevents therapy - induced stromal activation and induction of tumor - initiating cells J] . J Exp Med, 2016,213 (13): 2967 - 2988.