胡曉迪 趙月妹 劉淑真

【摘 要】化療是腫瘤綜合治療的主要方式之一，近年來低劑量化療（Low-dosechemotherapy）利用其化療藥物的作用點(diǎn)，采取合理的給藥方式和計(jì)劃，已成為一種新的治療方式。它具有毒副反應(yīng)小、患者耐受性明顯提高、療效更佳等優(yōu)勢(shì)。低劑量化療能通過抗血管生成等作用機(jī)制達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。本文將就國(guó)內(nèi)外低劑量化療的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】低劑量化療;作用機(jī)制;綜述文獻(xiàn)

【中圖分類號(hào)】R730.53【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B ? ?【文章編號(hào)】1002-8714（2020）07-0297-01

在晚期腫瘤的治療過程中，傳統(tǒng)的最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD）化療方式的延長(zhǎng)生存作用有限，同時(shí)會(huì)帶來毒副反應(yīng)。有關(guān)外研究表明規(guī)律并連續(xù)的應(yīng)用低劑量細(xì)胞毒類化療藥物，能在減少毒副作用的同時(shí)給患者帶來最大的獲益。并將此種給藥方式稱為低劑量規(guī)律化療[1]。國(guó)外又將這種低劑量化療稱為抗血管生成化療（anti-angiogenic chemotherapy）[2]。LDM的機(jī)制尚未完全明確。由于劑量小，抗血管生成治療的一個(gè)突出作用是穩(wěn)定腫瘤，而不是迅速消除腫瘤[3]。進(jìn)而達(dá)到改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期的目的。目前研宄認(rèn)為 LDM的作用機(jī)制主要包括以下幾點(diǎn)。

1 抗腫瘤血管生成

LDM可直接引起內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)阻滯，或誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性血管生成抑制分子，在破壞腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也對(duì)機(jī)體組織細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，包括內(nèi)皮細(xì)胞?？敌烂返萚3]報(bào)道低劑量的CTX能明顯抑制Lewis鼠移植瘤的生長(zhǎng)及血管生成。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是血管生成不可缺少的條件，低劑量化療可以使VEGF表達(dá)有不同程度的下降[4] ， 通過VEGF途徑抑制了腫瘤血管生成，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

2 誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡

同一化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞而言是耐藥的，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞則可能不是，因此通過對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的長(zhǎng)期抑制，仍能起到長(zhǎng)期控制腫瘤的目的。

3 增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能

除了抗血管生成作用外，低劑量化療還可以通過恢復(fù)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用和誘導(dǎo)腫瘤休眠而起到免疫作用。因此，低劑量化療與靶向治療及免疫治療結(jié)合可提高其療效[5]。在老年急性白血病患者中的研究發(fā)現(xiàn)，低劑量化療配合免疫治療，患者體內(nèi)樹突細(xì)胞（DC）活性增強(qiáng)并且細(xì)胞因子表達(dá)增加[6] 。

4 抗腫瘤轉(zhuǎn)移

傳統(tǒng)化療殺死了一部分腫瘤細(xì)胞，但它也激活了基質(zhì)，促進(jìn)殘留腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活，從而促進(jìn)腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。近期的一項(xiàng)研究表明，干細(xì)胞樣腫瘤起始細(xì)胞（TICs）的擴(kuò)增導(dǎo)致了腫瘤的轉(zhuǎn)移及對(duì)治療的抵抗，相反，低劑量化療方案在很大程度上提高治療反應(yīng)并延長(zhǎng)帶瘤小鼠的生存[7]。

5 降低腫瘤干細(xì)胞性

腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞（TSLC）對(duì)化療療效有重要影響。有實(shí)驗(yàn)研究表明在大鼠移植膠質(zhì)瘤細(xì)胞系模型中抗血管治療聯(lián)合低劑量化療引可起腫瘤球形成單位顯著減少。說明低劑量化療可能通過降低腫瘤干細(xì)胞性靶向腫瘤微環(huán)境，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)。

LDM作為近年來發(fā)展起來的一種新的化療方案，為我們對(duì)包括中晚期的難治性腫瘤的治療提供了新的思路，但LDM方案目前缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，沒有規(guī)范化的應(yīng)用指南，其巨大的應(yīng)用潛能沒有被挖掘。因此，根據(jù)大量臨床經(jīng)驗(yàn)制定低劑量化療的標(biāo)準(zhǔn)方案是未來的研究方向。

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