朱晗瑀 崇英之 張咪 王雪 吳冬雪 裴盛斐 楊璐銘 王林 馮福民

摘要 目的 通過Meta分析的方法，分析我國人類免疫缺陷病毒（HIV）合并結(jié)核分枝桿菌（MTB）感染患者對一線抗結(jié)核藥物的耐藥情況。方法 檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、CNKI、萬方、VIP和CBM數(shù)據(jù)庫。文獻檢索截止時間均為各數(shù)據(jù)庫建立至2020年6月1日。按照納入排除標(biāo)準，篩選文獻，并提取數(shù)據(jù)，錄入Excel 2016，采用Stata 12.0進行統(tǒng)計分析。結(jié)果 HIV合并MTB感染者中異煙肼、利福平、鏈霉素和乙胺丁醇的耐藥率分別是25%（95%CI：16%～34%）、15%（95%CI：10%～19%）、16%（95%CI：11%～21%）和3%（95%CI：2%～5%）。HIV合并MTB感染者中結(jié)核藥物耐多藥率為13%（95%CI：10%～15%）。結(jié)論 異煙肼、利福平和鏈霉素在HIV感染的結(jié)核患者中耐藥率較高，應(yīng)警惕耐多藥的發(fā)生。

關(guān)鍵詞 人類免疫缺陷病毒;結(jié)核分枝桿菌;肺結(jié)核;抗結(jié)核藥物;耐藥

中圖分類號? R978.3? ? 文獻標(biāo)識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2020）14-070-04

Abstract? Objective Through the method of Meta-analysis， the drug resistance of patients with HIV and MTB infection to first-line anti-tuberculosis drugs in my country is analyzed.Methods Search PubMed， Embase， the Cochrane Library， CNKI， Wanfang， VIP and CBM databases.The deadline for literature search was for each database to be established until June 1，2020.According to the inclusion and exclusion criteria，the literature was screened，and the data was extracted，entered into Excel 2016，and Stata 12.0 was used for statistical analysis.Results The resistance rates of isoniazid， rifampicin，streptomycin，and ethambutol among HIV-infected patients with MTB were 25% （95%CI： 16%～34%），15% （95%CI： 10%～19%），16% （95%CI： 11%～21%） and 3% （95%CI： 2%～5%）.The multi-drug resistance rate of tuberculosis drugs among HIV patients with MTB infection was 13% （95%CI： 10%-15%）.Conclusion Isoniazid， rifampicin， and streptomycin have a high drug resistance rate in HIV-infected tuberculosis patients，and we should be alert to the occurrence of multidrug resistance.

Key words? HIV; MTB; Tuberculosis; Antituberculosis drugs; Drug resistance

在全球估計的 900萬新發(fā)結(jié)核病患者中，有110萬例（13%） 感染了人類免疫缺陷病毒（HIV），其中因結(jié)核病死亡約150萬例[1]。結(jié)核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis，MTB）感染是我國艾滋病患者最為常見的機會性感染之一[2]。MTB的感染可加重HIV感染的免疫缺陷進程，同時也是我國艾滋病患者死亡的主要原因[3]。MTB與艾滋病病毒間有相互促進作用，且治療兩種疾病的藥物間也存在相互作用。HIV /MTB感染者的診治有其特殊性，涉及抗結(jié)核和抗HIV治療兩個方面，HIV感染者結(jié)核病的治療成功率也相對較低[4]。其主要原因是在HIV患者中常規(guī)抗一線結(jié)核藥物的耐藥率普遍偏高，但是HIV患者具體會對哪種抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥性，尚無確切定論。因此，本研究采用 Meta 分析方法，將以往的獨立研究結(jié)果合并分析，擴大樣本量，為開展 HIV 感染者中結(jié)核病的治療工作提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

本研究系統(tǒng)的檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、the Cochrane Library和中文數(shù)據(jù)庫CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、重慶維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）。文獻檢索截止時間均為各數(shù)據(jù)庫建立至2020年6月1日。檢索策略以“結(jié)核病and艾滋病”、“TB and HIV”、“耐藥情況or耐藥率”、“Drug resistance or Drug resistance rate”等為檢索詞在關(guān)鍵詞、主題詞中進行檢索，通過人工篩選檢索結(jié)果，得到符合標(biāo)準的研究對象。

1.2 文獻的納入排除標(biāo)準

1.2.1 納入標(biāo)準

①研究對象是HIV與MTB雙重感染的患者;②文種為中、英文;③文獻研究僅針對中國人群;④橫斷面研究;⑤對 HIV 人群進行癥狀詢問、胸部拍片、痰涂片檢查;⑥報告了一線藥物具體耐藥株數(shù)或提供耐藥率;⑦樣本量大于30。

1.2.2 排除標(biāo)準

①重復(fù)發(fā)表或同一研究;②綜述、評論或講座;③研究對象為特殊人群，如合并其它疾病人群。

1.3 文獻篩選、資料提取以及質(zhì)量評價

1.3.1 文獻篩選與資料提取

由2名評價員獨立選擇檢索到的文獻是否符合研究的課題，通過交叉核對來對比最終的結(jié)果。如果出現(xiàn)不一致，則由兩名研究員通過討論解決。資料提取的主要內(nèi)容包括作者、年份、研究類型、年齡、性別、研究總?cè)藬?shù)及HIV患者耐結(jié)核藥情況等。

1.3.2 質(zhì)量評價

根據(jù)所納入研究的特點，質(zhì)量評價用評價“率”資料的評分系統(tǒng)進行評價[5]。該評分系統(tǒng)共5條評價標(biāo)準，若符合標(biāo)準則記1分，不符合記0分，具體標(biāo)準為：①研究設(shè)計符合“率”的評估;②是否對納入的研究對象全部篩查;③研究對象能代表相應(yīng)的整體人群;④結(jié)核病的診斷標(biāo)準是否合理;⑤合格研究人群因各種原因未入選的占比<20%。當(dāng)總分≥4時被認為是高質(zhì)量研究。質(zhì)量評價也由2位研究員同時評分，對于不一致的地方則討論解決，若解決不了再引入第3方評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用Stata 12.0軟件進行分析，通過Q檢驗判斷異質(zhì)性，當(dāng)P>0.05，I2<50%時認為同質(zhì)，采用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計分析;P<0.05，I2>50%提示研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型統(tǒng)計分析。并進行敏感性和偏移分析，檢驗水準α= 0.05。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻基本情況與質(zhì)量評價

初步檢索到1052篇文獻，其中英文文獻179篇，中文文獻873篇。經(jīng)過層篩選后最終納入11篇研究，見圖1。文章發(fā)表時間為2012-2019年，受結(jié)核病感染檢查的HIV患者共1545人，其中樣本量最少的為40例，最多的為313例。文獻質(zhì)量在3～5分之間，見表1所示。

2.2 效應(yīng)量合并結(jié)果

2.2.1 HIV感染者一線抗結(jié)核藥物耐藥率

一共納入了11篇有關(guān)于HIV感染者一線耐藥情況的研究，研究間均存在較大異質(zhì)性（I2>50.0%，P<0.05），故均采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示HIV感染者抗結(jié)核一線藥物的總耐藥率為15%（95%CI：12%～18%），HIV感染者中異煙肼、利福平、鏈霉素和乙胺丁醇的耐藥率分別是25%（95%CI：16%～34%），15%（95%CI：10%～19%），16%（95%CI：11%～21%）和3%（95%CI：2%～5%），具體結(jié)果見圖2。

2.2.2 HIV合并MTB感染者耐多藥情況分析

經(jīng)檢驗，I2=52.8%，P=0.031，故選擇隨機效應(yīng)模型。HIV合并MTB感染者的耐多藥率為13%（95%CI：10%～15%），見圖3。

2.3 發(fā)表偏移

分別對異煙肼（10項）、利福平（10項）、鏈霉素（9項）和乙胺丁醇（9項）4種藥物及耐多藥（9項）行發(fā)表偏移分析，結(jié)果顯示差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.091、P=0.070、P=0.251、P=0.479、P=0.371），證明發(fā)表偏移較小，結(jié)果可靠。

3 討論

HIV陽性患者感染結(jié)核菌后，結(jié)核病發(fā)病率較HIV陰性者高30倍，這主要是因為HIV感染會引起T淋巴細胞功能下降或喪失，所以HIV患者MTB感染率也比一般人群的感染率高[17]。現(xiàn)有研究顯示，HIV在以后9～12年內(nèi)伴發(fā)肺結(jié)核的雙重感染率接近8%。而雙重感染患者的病死率高達1/3，遠遠高于肺結(jié)核普通群體的發(fā)病率[18]。其臨床癥狀主要表現(xiàn)為咳嗽、呼吸困難和一些普通肺結(jié)核的常見癥狀，還有一小部分的患者會出現(xiàn)高熱、呼吸窘迫等臨床癥狀[19]。

HIV合并MTB感染者除了對單一抗結(jié)核藥物的耐藥性較高以外，耐多藥的現(xiàn)象同樣十分嚴重。美國的一篇報道證實了HIV合并MTB感染者的耐多藥結(jié)核危險性與僅MTB感染者相比明顯更高，分別為19%和6%[20]。另外也有研究者通過對1993～2001年間荷蘭的HIV感染者中新診斷的結(jié)核病患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)其中有1.6%（5/308）的患者為耐多藥，而在非HIV感染者新診斷結(jié)核病患者中耐多藥的患者僅為0.6%（ 39/646） [21]。我國作為HIV感染的快速增長以及MTB高感染、高耐藥地區(qū)，耐藥特別是耐多藥菌株和艾滋病病毒感染的流行給結(jié)核病控制工作帶來了嚴峻挑戰(zhàn) 。但是我國HIV患者具體對哪種一線抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥以及耐多藥的情況，都還沒有一個確切的結(jié)論。

本研究采用Meta分析的方法對中國人群HIV患者中一線抗結(jié)核藥物耐藥率進行了分析。耐多藥結(jié)核是一種公認的難治性疾病，一直是我國疾病控制和預(yù)防的重點。這可能是由于治療兩種疾病的藥物間存在相互作用的原因，特別是聯(lián)合用藥時利福霉素對非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs）和蛋白酶抑制劑（PIs）的誘導(dǎo)作用。利福霉素通過誘導(dǎo) CYP2B6基因加快抗 HIV 藥物的代謝，而嚴重的限制抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的效果[22-23]。

本次Meta分析還存在一些局限性。首先研究所納入的文獻數(shù)相對較少，研究的樣本量也較小。而且本研究僅檢索了中、英文的相關(guān)文獻針對中國人群的報道，而對其他語言和地區(qū)的相關(guān)文獻沒有被納入其中。此外，本研究的異質(zhì)性較大。有研究認為關(guān)于率的 Meta 分析常常會因為數(shù)據(jù)源于不同的研究，不同研究的設(shè)計方案以及數(shù)據(jù)的收集整理人員不同而對異質(zhì)性產(chǎn)生影響[24]。

4參考文獻

[1] 楊祖群，齊唐凱，盧洪洲.艾滋病合并結(jié)核病治療進展：最新治療指南及文獻綜述[J].上海醫(yī)藥，2018，39（23）： 27-30，82

[2] 段振華，吳學(xué)慶，施雅瑩，等.HIV/結(jié)核分枝桿菌雙重感染者的生存時間及影響因素分析[J].中華疾病控制雜志，2016，20（2）：180-183.

[3] Zheng H，Wang L，Huang P，et al.Incidence and risk factors for AIDS-related mortality in HIV patients in China： a cross-sectional study[J].BMC Public Health，2014，14：831.

[4] 曹廣華，支玉紅.艾滋病病毒感染者和艾滋病患者中結(jié)核病篩查結(jié)果分析[J].疾病監(jiān)測，2006（8）：400-401，430.

[5] Shaikh N，Morone NE，Bost JE，et al.Prevalence of urinary tract infection in childhood： a meta-analysis[J]. Pediatr Infect Dis J，2008，27（4）：302-308.

[6] 黃麗玲，廖光付，唐柳生，等.HIV/AIDS患者合并分枝桿菌感染及耐藥性分析[J].中國熱帶醫(yī)學(xué)，2012，12（3）：327-329.

[7] 周泱，陳建波，秦杰，等.深圳市HIV感染者結(jié)核分枝桿菌初始耐藥譜分析[J].中國艾滋病性病，2014，20（7）：516-518，523.

[8] 劉淑梅，趙秀英.HIV/AIDS合并分枝桿菌感染的菌種分離、鑒定及耐藥性研究[J].實用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2015，22（12）：1511-1513.

[9] 張寶柱.HIV/TB雙重感染與HIV陰性結(jié)核病結(jié)核分枝桿菌耐多藥現(xiàn)狀研究[J].中國實用醫(yī)藥，2015，10（33）：153-154.

[10] 王印， 朱迎春， 周銳峰，等. HIV/AIDS合并結(jié)核病患者196株結(jié)核分枝桿菌耐藥分析[J]. 重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（09）：1203-1205.

[11] 張巍，崔中峰.HIV合并結(jié)核桿菌感染患者病原菌分布情況及其耐藥性分析[J].中華全科醫(yī)學(xué)，2017，15（8）：1388-1391.

[12] 魏國，楊菁，華欣，等.艾滋病合并腹腔結(jié)核性膿腫的結(jié)核分枝桿菌耐藥性分析[J].海南醫(yī)學(xué)，2018，29（11）：1534-1537.

[13] 謝祺，張米，雷素云，等.艾滋病合并結(jié)核病患者結(jié)核分枝桿菌耐藥基因突變特征分析[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2018，15（24）：3652-3655.

[14] Zhou M，Liu S， Li Q，et al.Drug resistance characteristics of Mycobacterium tuberculosis isolates between 2014 and 2017 in Sichuan， China： A retrospective study[J].PLoS One，2018，13（12）：e0209902.

[15] 蔡陽，吳桂輝，馬瑤，等.不同年齡段HIV/AIDS合并復(fù)治肺結(jié)核雙重感染患者結(jié)核分枝桿菌菌株耐藥分析[J].預(yù)防醫(yī)學(xué)情報雜志，2019，35（12）：1400-1405.

[16] 徐園紅，李青峰，朱瑪，等.四川地區(qū)HIV感染患者合并分枝桿菌感染特征與耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2019，29（11）：1624-1628.

[17] 劉曉寧，范曉云.HIV/AIDS合并肺結(jié)核與單純肺結(jié)核的臨床特征比較及治療效果分析[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（22）：3780-3784.

[18] 郜桂菊，孫月，李興旺.HIV/TB合并感染者的現(xiàn)狀[J].中國艾滋病性病，2013，19（9）：708-711.

[19] 覃洪強.艾滋病合并結(jié)核病在發(fā)生學(xué)上的研究進展[J].廣西科學(xué)院學(xué)報，2011，27（3）：257-262.

[20] Waters R，Ndengane M，Abrahams MR，et al.The Mtb-HIV syndemic interaction： why treating M. tuberculosis infection may be crucial for HIV-1 eradication[J].Future Virol，2020，15（2）：101-125.

[21] Rajesh L，Karunaianantham R，Narayanan PR，et al.Antiretroviral drug-resistant mutations at baseline and at time of failure of antiretroviral therapy in HIV type 1-coinfected TB patients[J].AIDS Res Hum Retroviruses， 2009，25（11）：1179-1185.

[22] SKh K，IuR Z，Alekseeva LP， et al. [The clinical and morphological features of the course of tuberculosis in HIV infection][J].Probl Tuberk Bolezn Legk，2008（10）：13-20.

[23] 劉惠，聞穎.艾滋病患者和HIV感染者中結(jié)核潛伏性感染的診斷與預(yù)防性治療[J].中國防癆雜志，2016，38（1）：57-60.

[24] 周波，陳欣，時景璞，等.率的Meta分析及軟件實現(xiàn)[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2014，14（8）：1009-1016.

[2020-07-28收稿]