闞廣迪 衣芳亮

(遼寧省丹東市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 丹東 118000)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(以下簡稱甲亢)是臨床常見的內(nèi)分泌疾病，是由于環(huán)境、免疫及遺傳等原因引起的甲狀腺功能亢進(jìn)或血液循環(huán)中甲狀腺激素水平增高所致，臨床上80%以上的甲亢是由于彌漫性毒性甲狀腺腫(也稱Graves病)所致[1]。若不進(jìn)行長期有效的治療，患者可能發(fā)展為甲亢性心臟病。針對此病，臨床上主要采取藥物治療、手術(shù)治療及放射性碘治療[2]。但是單純采用西藥治療該病，治療時間較長，且患者在治療過程中容易發(fā)生粒細(xì)胞減少、藥物性肝炎及藥物性皮疹等不良反應(yīng)[3]。而夏枯草顆粒具有散結(jié)消腫、清肝明目的功效，能增強患者的免疫功能[4]。2017-10—2018-10，我們采用夏枯草顆粒聯(lián)合甲巰咪唑片治療甲亢43例，并與甲巰咪唑片治療43例對照，觀察療效及對血清甲狀腺激素、骨代謝指標(biāo)和免疫相關(guān)細(xì)胞因子的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部86例均為我院內(nèi)分泌科住院治療的甲亢患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組43例，男18例，女25例；年齡23～58歲，平均(42.56±5.32)歲；病程3個月～5年，平均(2.21±1.03)年；體質(zhì)量指數(shù)19～26，平均22.63±2.56。對照組43例，男16例，女27例；年齡20～62歲，平均(43.17±5.48)歲；病程 3.5個月～4.8年，平均(2.45±0.95)年；體質(zhì)量指數(shù)20～27，平均22.89±2.78。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺功能亢進(jìn)癥》[5]，患者出現(xiàn)不同程度心悸、怕熱、出汗、易怒，大多數(shù)患者同時伴有突眼、眼瞼水腫及視力下降等癥狀，且游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)高于正常水平，促甲狀腺激素(TSH)低于正常水平。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 首次發(fā)?。患韧捶每辜谞钕偎幬?、糖皮質(zhì)激素等影響骨代謝的藥物；患者積極配合治療研究；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意，且患者及其家屬知情同意。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并惡性腫瘤、嚴(yán)重傳染性疾病、血液病及心腦血管疾病等患者；妊娠期或哺乳期女性；對本研究所使用的藥物過敏及其他甲狀腺疾病患者。

1.3 治療方法 患者合理臥床休息，同時提供高維生素、低碘等基礎(chǔ)治療。

1.3.1 對照組 予甲巰咪唑片(德國默克公司，國藥準(zhǔn)字H20120405)，初始劑量為10 mg，每日3次口服，待到患者病情改善之后，逐步減少至5～10 mg/d，后期維持該劑量連續(xù)治療。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上予夏枯草顆粒(江蘇晨牌藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20050519)2 g，每日2次口服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)治療3個月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 實驗室指標(biāo) 2組治療前后均清晨空腹抽取靜脈血。①甲狀腺激素。采用化學(xué)發(fā)光法檢測甲狀腺激素相關(guān)指標(biāo)，包括血清總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、總甲狀腺素(TT4)、FT3、FT4及TSH，試劑盒購自美國雅培公司。②骨代謝相關(guān)指標(biāo)。采用AU5800全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)測定鈣離子(Ca2+)、堿性磷酸酶(ALP)；采用放射免疫法測定骨鈣素(OC)、Ⅰ型前膠原N端前肽(PⅠNP)及Ⅰ型膠原吡啶交聯(lián)終肽(ⅠCTP)，試劑盒購自上海彩佑實業(yè)有限公司。③免疫相關(guān)細(xì)胞因子。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清白細(xì)胞介素6(IL-6)、IL-10、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)，檢測試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司。

1.4.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組治療期間檢測血常規(guī)及肝、腎功能，記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 臨床控制：患者癥狀完全消失，體質(zhì)量恢復(fù)到病前狀態(tài)，脈率正常，甲狀腺腫減輕Ⅰ度以上，突眼征下降Ⅰ級以上，相關(guān)生理生化檢查指標(biāo)水平恢復(fù)正常；顯效：患者臨床主要癥狀消失，體質(zhì)量增加且接近到病前狀態(tài)，脈率正常，甲狀腺腫減輕Ⅰ度，突眼征下降Ⅰ級，相關(guān)生理生化檢查指標(biāo)水平基本恢復(fù)正常；有效：患者臨床癥狀改善，體質(zhì)量增加，脈率降低，相關(guān)生理生化檢查指標(biāo)水平有所改善；無效：患者癥狀、體征及相關(guān)生理生化檢查指標(biāo)水平均無明顯變化[6]。

2 結(jié) 果

2.1 2組療效比較 見表1。

表1 2組療效比較 例

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組治療前后甲狀腺激素水平比較 見表2。

表2 2組治療前后甲狀腺激素水平比較

由表2可見，治療后2組TT3、TT4、FT3、FT4水平均較本組治療前降低(P<0.05)，TSH水平均升高(P<0.05)；治療后治療組TT3、TT4、FT3、FT4水平均低于對照組(P<0.05)，TSH水平高于對照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后骨代謝相關(guān)指標(biāo)變化比較 見表3。

表3 2組治療前后骨代謝相關(guān)指標(biāo)變化比較

由表3可見，治療后2組血清Ca2+、ALP、OC、ⅠCTP、PⅠNP水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.4 2組治療前后免疫相關(guān)細(xì)胞因子水平比較 見表4。

表4 2組治療前后免疫相關(guān)細(xì)胞因子水平比較

由表4可見，治療后2組TNF-α水平均較本組治療前降低(P<0.05)，IL-10水平均升高(P<0.05)，且治療后治療組TNF-α水平低于對照組(P<0.05)，IL-10水平高于對照組(P<0.05)。2組治療前后IL-6、IFN-γ水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例

由表5可見，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

目前，甲亢發(fā)病機制尚未明確。甲亢患者在神經(jīng)、消化及循環(huán)等系統(tǒng)普遍表現(xiàn)出較高的興奮性和代謝亢進(jìn)，且大部分甲亢患者是由彌漫性毒性甲狀腺腫所引起[7]。如果患者沒有接受有效的治療，病情會進(jìn)一步加重，可能會發(fā)展為甲亢性心臟病，嚴(yán)重影響患者的生命健康。目前，臨床上西藥治療甲亢主要使用咪唑類、硫氧嘧啶類藥物。其中甲巰咪唑主要通過抑制甲狀腺過氧化物酶的活性，降低甲狀腺激素的合成量，降低血液中的甲狀腺激素水平，促進(jìn)甲狀腺功能恢復(fù)正常，并且可以有效改善甲狀腺腫大及突眼等[8]，但是療程較長，并且在治療過程中容易引起不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)，在一定程度上損傷患者的肝功能。而中醫(yī)治療該病副作用較小，且長期服用中藥治療對患者影響較小，安全性較高。

甲亢屬中醫(yī)學(xué)“癭病”范疇。其多為七情內(nèi)傷所致，病機是肝功能失調(diào)，病理因素涉及到血瘀、肝火、氣滯、痰凝等[9]，其病變部位在頸部，是多臟腑受病、多病機并存的復(fù)雜病理過程。治療上常通過疏肝理氣、清肝瀉火、健脾化痰、滋陰降火、滋補肝腎、寧心安神、祛痰散結(jié)、活血通絡(luò)等多種方法、多個環(huán)節(jié)，以調(diào)整人體內(nèi)環(huán)境失調(diào)的病理狀態(tài)[10]。夏枯草顆粒中夏枯草性寒，味辛、苦，入肝、膽經(jīng)，具有清熱解毒、消腫散結(jié)的功效，據(jù)《神農(nóng)本草經(jīng)》記載夏枯草主治寒熱癥、鼠瘺癥及破瘡癥等。臨床研究顯示，夏枯草顆粒在甲狀腺疾病治療方面具有良好的療效[11]。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組(P<0.05)，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，提示在甲巰咪唑治療的基礎(chǔ)上加用夏枯草顆粒，可以顯著提高臨床療效及用藥的安全性，降低西藥治療的不良反應(yīng)。

TT3、TT4、FT3、FT4及TSH是反映甲狀腺功能的重要指標(biāo)，其水平高低可評價甲亢療效。其中TSH是由腺垂體分泌，能夠促進(jìn)甲狀腺激素的合成和分泌，促進(jìn)甲狀腺功能，TSH的分泌一方面受到促甲狀腺激素釋放激素的作用，另一方面受到T3和T4的反饋調(diào)節(jié)；FT3、FT4屬于游離的甲狀腺激素，為診斷甲亢的常用指標(biāo)，其中血液中甲狀腺素結(jié)合球蛋白水平無法影響FT3的水平，因此FT3可作為診斷甲亢的敏感指標(biāo)，血液中FT4可以直觀反映甲狀腺的功能情況[12]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組TT3、TT4、FT3、FT4水平均降低(P<0.05)，TSH水平均升高(P<0.05)，且治療后治療組改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示夏枯草顆粒聯(lián)合甲巰咪唑片治療可有效改善患者甲狀腺的功能，這是由于甲狀腺激素分泌受到抑制，促使下丘腦合成的促甲狀腺激素釋放激素釋放量增加，從而導(dǎo)致腺垂體大量合成TSH。

甲亢患者由于機體代謝亢進(jìn)，進(jìn)而造成多項代謝指標(biāo)異常，再加上甲狀腺激素在一定程度上影響骨骼的生長和發(fā)育，因此當(dāng)甲狀腺激素水平過高時，對骨骼的刺激作用在一定程度上增強，從而加快了骨轉(zhuǎn)換的速率，增強了骨吸收和骨形成的作用，尤其增強骨吸收的能力，進(jìn)而增加了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生風(fēng)險[13]。血清Ca2+、ALP、OC、ⅠCTP、PⅠNP是反映骨代謝的重要指標(biāo)，其中ⅠCTP是反映骨吸收的最佳指標(biāo)，其不受年齡及性別等客觀因素的干擾，在骨吸收的過程中對骨膠原轉(zhuǎn)化率的變化具有重要的臨床意義；PⅠNP不僅反映Ⅰ型膠原的合成情況，還有效反映骨形成、骨代謝過程中骨轉(zhuǎn)換的活化程度；骨代謝活躍時，成骨細(xì)胞增殖可引起血清ALP升高，因此ALP是反映成骨活性的生化指標(biāo)；OC由成骨細(xì)胞合成，血清OC水平可以有效反映體內(nèi)成骨細(xì)胞的活動狀態(tài)，作為骨形成的敏感性指標(biāo)之一，有利于維持骨的正常鈣化速度，在甲亢患者早期體內(nèi)破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞的活性會明顯增強，進(jìn)而促進(jìn)了骨轉(zhuǎn)換率，使OC水平升高[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組血清Ca2+、ALP、OC、ⅠCTP、PⅠNP水平均降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對照組(P<0.05)。甲亢患者骨吸收作用大于骨形成，夏枯草顆粒聯(lián)合甲巰咪唑片治療可以進(jìn)一步降低骨吸收作用。

TNF-α、IFN-γ主要由輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1分泌，參與細(xì)胞免疫，IL-6、IL-10主要由Th2分泌，參與體液免疫，4種細(xì)胞因子在不同程度上影響著甲狀腺功能[15]。既往研究顯示，細(xì)胞因子不僅能促進(jìn)甲狀腺的抗原性，而且能一定程度降低相應(yīng)細(xì)胞功能[16]。其中IL-10能有效抑制巨噬細(xì)胞合成IL-6、TNF-α，也能夠通過抑制Th1細(xì)胞影響IL-2和IFN-γ的合成和分泌，從而影響細(xì)胞免疫[17]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組TNF-α水平均降低(P<0.05)，IL-10水平升高(P<0.05)，且治療后治療組改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)。治療前后2組IL-6、IFN-γ水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。提示夏枯草顆粒聯(lián)合甲巰咪唑片治療能夠有效改善機體的免疫功能，但是藥物作用存在一定局限性。原因分析為甲巰咪唑可以有效抑制B淋巴細(xì)胞分化成漿細(xì)胞，抑制抗體的合成，從而降低了血液中甲狀腺抗體的水平，降低相關(guān)細(xì)胞因子水平；夏枯草顆粒具有解毒的功效，可以調(diào)控細(xì)胞病毒的作用，明顯改善甲狀腺受損細(xì)胞的功能，同時可以調(diào)控抗甲狀腺微?？贵w、Th1類細(xì)胞因子的水平。

綜上所述，夏枯草顆粒聯(lián)合甲巰咪唑片治療甲亢有利于提高治療效果，降低甲狀腺激素水平，改善甲狀腺功能及骨代謝，調(diào)節(jié)異常免疫反應(yīng)，減輕炎性反應(yīng)，且安全性較好。但是本研究也存在一定的不足，樣本量有限，觀察時間短，日后應(yīng)該加大樣本量，比較患者的遠(yuǎn)期治療效果。