李 英 胡 晴

(河北省直屬機關(guān)第二門診部中西醫(yī)結(jié)合科，河北 石家莊 050051)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧引起的心肌壞死，近年來發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)是目前治療STEMI的首選方法，可迅速實現(xiàn)血運重建，恢復(fù)心肌灌注，及時解除冠狀動脈狹窄，挽救患者生命。然而PCI術(shù)引起的術(shù)后急性、亞急性血栓，以及PCI術(shù)后再狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量和預(yù)后結(jié)局[2]。所以PCI術(shù)后如何更好地保護血管內(nèi)皮功能、抑制機體炎性反應(yīng)與血小板活化，是學(xué)者們面臨的重要課題。近年來中藥在防治PCI術(shù)后再狹窄方面的臨床研究已逐漸展開，經(jīng)證實，某些中藥的有效成分具有防止血栓形成的作用[3]。2016-04—2018-02，我們采用芪藶強心膠囊聯(lián)合間歇性低氧治療STEMI PCI術(shù)后患者35例，并與安慰劑聯(lián)合間歇性常氧治療35例對照，觀察對血清炎癥因子及血管活性物質(zhì)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部70例均為河北省直屬機關(guān)第二門診部中西醫(yī)結(jié)合科(28例)與河北省胸科醫(yī)院心內(nèi)科(42例)治療的STEMI PCI術(shù)后門診患者，采用分層隨機抽樣方法分為2組。治療組35例，男25例，女10例；年齡42～61歲，平均(51.5±6.5)歲；血管梗死部位：左前降支15例，左回旋支5例，右冠狀動脈15例；合并原發(fā)性高血壓12例，糖尿病10例，高脂血癥13例。對照組35例，男24例，女11例；年齡40～63歲，平均(51.9±6.7)歲；血管梗死部位：左前降支16例，左回旋支6例，右冠狀動脈13例；合并原發(fā)性高血壓10例，糖尿病11例，高脂血癥14例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 參照《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[4]，具有典型的缺血性胸痛，持續(xù)超過20 min，血清心肌損傷標記物濃度升高并有動態(tài)演變，心電圖具有典型的ST段抬高。

1.2.2 納入標準 以突發(fā)持續(xù)性胸痛為主要癥狀，發(fā)作時間在12 h之內(nèi)，持續(xù)30 min以上，舌下含服硝酸甘油無緩解趨勢；≥2個相鄰導(dǎo)聯(lián)呈ST段弓背上抬，胸前導(dǎo)聯(lián)≥0.2 mV，肢體導(dǎo)聯(lián)≥0.1 mV；血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)和心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平≥3倍正常值上限；急診冠狀動脈造影檢查提示病變部位為冠狀動脈近中段，且成功進行PCI術(shù)；行PCI術(shù)后1周內(nèi)，病情和生命體征平穩(wěn)；患者簽署知情同意書。

1.2.3 排除標準 首發(fā)癥狀持續(xù)并超過12 h；出現(xiàn)心源性休克；合并肝腎功能不全、出血性疾病等；合并慢性阻塞性肺疾病、呼吸衰竭等嚴重的肺功能疾?。换颊咭缽男圆?，不能完成治療者。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予芪藶強心膠囊+間歇性低氧治療。芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字Z20040141)4粒，每日3次口服，連續(xù)服用6個月。同時，采用DY-84低氧混合儀(中國人民解放軍空軍航空醫(yī)學(xué)研究所)調(diào)制正常大氣壓力下氧含量為13%的低氧空氣，流量調(diào)為20 L/min，患者通過氧氣面罩吸入低氧空氣5 min后改吸正?？諝? min，而后再次吸入低氧空氣5 min，如此循環(huán)間歇吸入共計60 min為1次治療。PCI術(shù)后1周開始接受低氧治療，每日早晚各1次，持續(xù)治療1個月。

1.3.2 對照組 予安慰劑+間歇性常氧治療?？诜参縿?外觀與芪藶強心膠囊一致，內(nèi)含淀粉、乳糖及人工色素，由石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司提供)4粒，每日3次口服，連續(xù)服用6個月。同時，利用DY-84低氧混合儀調(diào)制正常大氣壓力下常氧空氣，流量調(diào)為20 L/min，患者通過氧氣面罩吸入常氧空氣60 min為1次治療。PCI術(shù)后1周開始，每日早晚各1次，持續(xù)治療1個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 實驗室指標 2組治療前、治療3、6個月時清晨空腹取靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)、IL-6水平，試劑盒均購自生工生物工程(上海)股份有限公司；采用硝酸還原酶比色法檢查血清一氧化氮(NO)水平，試劑盒購自上海藍基生物科技有限公司；采用放射免疫法測定血清血栓素B2(TXB2)、內(nèi)皮素1(ET-1)水平，試劑盒購自生工生物工程(上海)股份有限公司。

1.4.2 心血管事件 統(tǒng)計并比較2組治療期間心力衰竭、惡性心律失常、再發(fā)急性心肌梗死、心肌梗死后心絞痛等心血管事件發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后血清MMP-9、TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較 見表1。

表1 2組治療前后血清MMP-9、TNF-α、IL-1β、IL-6水平比較

由表1可見，治療3、6個月2組MMP-9、TNF-α、IL-1β、IL-6水平均較本組治療前降低(P<0.05)，治療6個月2組MMP-9、TNF-α、IL-1β、IL-6水平均較本組治療3個月降低(P<0.05)。且治療3、6個月治療組MMP-9、TNF-α、IL-1β、IL-6水平均低于對照組同期(P<0.05)。

2.2 2組治療前后血清TXB2、ET-1、NO水平比較 見表2。

表2 2組治療前后血清TXB2、ET-1、NO水平比較

由表2可見，治療3、6個月2組TXB2、ET-1水平均較本組治療前降低(P<0.05)，NO水平均升高(P<0.05)；治療6個月2組TXB2、ET-1水平均較本組治療3個月降低(P<0.05)，NO水平均升高(P<0.05)。治療3、6個月治療組TXB2、ET-1水平均低于對照組同期(P<0.05)，NO水平均高于對照組同期(P<0.05)。

2.3 2組心血管事件發(fā)生情況比較 見表3。

表3 2組心血管事件發(fā)生情況比較 例(%)

由表3可見，2組心血管事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

STEMI患者PCI術(shù)后，局部血管內(nèi)皮損傷可導(dǎo)致膠原纖維顯露、炎癥細胞激活及平滑肌細胞活化、遷移、增生等。若血管局部內(nèi)膜增生嚴重，可能導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生[5]。與此同時，支架對血管的刺激，也將誘發(fā)機體內(nèi)炎性介質(zhì)活化，在一定程度上提高支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的危險性。炎性反應(yīng)與血小板激活、血管內(nèi)皮細胞功能的改變是上述情況發(fā)生的主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)[4]。目前，PCI術(shù)后再狹窄的防治可通過抗血小板、抗凝、降脂類藥物來實現(xiàn)，在改善血管內(nèi)皮功能、抗炎、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝作用較為明顯，但由于部分患者不耐受，易出現(xiàn)不良反應(yīng)[6]。

中醫(yī)學(xué)無STEMI這一疾病的記載，從臨床癥狀分析，大致相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)“厥心痛”“真心痛”等范疇?！鹅`樞·厥病》云：“真心痛，手足青至節(jié)，心痛甚，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死?！鼻濉り愂胯I《辨證錄·心痛門》云：“夫真心痛，原有兩證：一寒邪犯心，一火邪犯心也?！北静《嘁蛩伢w心氣不足或心陽不振，復(fù)因寒、暑之邪蘊聚胸中，胸陽失展，心脈痹阻；或因七情內(nèi)傷，心肝之氣郁滯，血脈運行不暢；或因恣食膏粱厚味，聚濕生痰蘊熱，上犯心胸清曠之區(qū)，清陽不展，氣機不暢，心脈痹阻；或因勞倦內(nèi)傷或久病脾胃虛弱，氣血生化無源，心血不足，血脈失充，心失所養(yǎng)，久之心陽亦為之不足，鼓動無力，血氣瘀滯；或因年老體衰，心陰心陽不足，久而及腎，腎陽不足，不能溫養(yǎng)心陽，心陽不振，血脈失于溫運，痹阻不暢，亦可因腎陰不足，水不涵木，又不能上濟心火，心肝火旺，陰血耗傷，心脈失于濡養(yǎng)。基于上述病因病機，本病的治療大法為益氣溫陽，活血通脈。芪藶強心膠囊主要成分包括黃芪、人參、附子、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、桂枝、紅花、香加皮、陳皮?！端貑枴ゐ粽摗吩疲骸靶闹魃碇}”，心氣是運行血液的原動力，氣為血之帥，氣能生血，又能行血、攝血，故重用黃芪、人參補氣行血；心居胸中，為陽中之陽，血液的運行全賴心中陽氣的推動，陽氣虧虛，無力推動血行，則血脈瘀阻，發(fā)生心痛，故用附子、桂枝溫補心陽；心中陽氣虧虛，無力推動水液運行，形成水腫，加重心臟的負擔(dān)，故用葶藶子、澤瀉、香加皮強心利尿；又“真心痛”為本虛標實，標實主要為心脈瘀阻、痰濕停聚，故用丹參、紅花活血祛瘀，陳皮理氣化痰；“真心痛”后期，常出現(xiàn)陽損及陰的病理演變，方中玉竹滋補肺腎之陰。諸藥合用，共奏溫陽化氣、利水消腫、活血祛瘀之功效。現(xiàn)代藥理研究表明，芪藶強心膠囊有助于提高心肌收縮力，擴張血管，增加心臟排血量，提高心肌抗缺氧缺血的能力，具有減輕心肌鈣負荷、減緩心肌損傷及促進細胞修復(fù)的功效[7]，而且對心肌梗死后微血管的重新形成具有積極的促進作用，抑制了心室重塑向心力衰竭轉(zhuǎn)變的過程[8]。體外實驗研究也表明，芪藶強心膠囊能夠促進血管生長因子的表達，改善缺氧條件下葡萄糖的能量代謝過程，通過抑制細胞凋亡的發(fā)生抑制心肌重構(gòu)[9]。

近年來，低氧與心肌缺血和再生方面的研究發(fā)現(xiàn)，低氧環(huán)境能促進心肌損傷區(qū)域血管新生[10-11]。系統(tǒng)性全身低氧環(huán)境暴露可誘導(dǎo)心肌梗死損傷區(qū)域心肌細胞再生，促進心肌梗死后心功能的改善[12]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是特異的血管促分裂因子和血管生成因子，具有明顯的促進新血管形成的作用。研究證實，低氧能夠有效上調(diào)血管內(nèi)皮細胞VEGF mRNA的表達，促進血管新生，加速側(cè)支循環(huán)的建立[13]。本研究將芪藶強心膠囊和間歇性低氧治療相結(jié)合，應(yīng)用于STEMI PCI術(shù)后患者的抗炎和修復(fù)治療中，并進一步探討可能的作用機制。

MMP-9主要功能是降解和重塑細胞外基質(zhì)的動態(tài)平衡，可通過介導(dǎo)平滑肌細胞向內(nèi)膜下遷移、增殖，促使平滑肌細胞周圍的外膜成纖維細胞的遷移，全身炎癥反應(yīng)等多個途徑，成為PCI術(shù)后支架內(nèi)再狹窄發(fā)生的獨立危險因素[14]。TNF-α具有促進冠狀動脈血管平滑肌細胞增殖和遷移的作用，能夠抑制局部膠原生成，觸發(fā)巨噬細胞活化和基質(zhì)金屬蛋白酶的分泌。有研究證實，TNF-α與PCI術(shù)后血栓的形成有明顯相關(guān)性[15]。IL-6是機體炎性反應(yīng)重要的調(diào)節(jié)因子，通過激活淋巴細胞對炎性反應(yīng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，在心肌損傷的過程中，IL-6水平明顯升高[11]。IL-1β具有誘導(dǎo)心肌細胞肥大、表型改變、促進心肌纖維化的功能[16]。本研究結(jié)果顯示，2組治療3、6個月，MMP-9、TNF-α、IL-1β、IL-6水平均逐漸降低(P<0.05)，且治療組均低于對照組同期(P<0.05)?？梢?種治療方案在降低機體炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫功能方面均有明顯的效果，而芪藶強心膠囊聯(lián)合間歇性低氧治療效果更加明顯。

NO和ET-1是血管內(nèi)皮細胞分泌的2種重要的血管活性物質(zhì)，二者相互作用共同維持血管的正常張力。NO為舒血管物質(zhì)，能夠抑制血小板聚集，有效降低血栓形成的風(fēng)險[17]。ET-1、TXB2為縮血管物質(zhì)，作用與NO相反[18]。NO與ET-1、TXB2之間平衡的破壞可增加血管阻力，導(dǎo)致血小板聚集，加重心肌損傷。本研究結(jié)果顯示，2組治療3、6個月，TXB2、ET-1水平隨治療時間的延長呈下降趨勢(P<0.05)，NO水平隨治療時間的延長呈上升趨勢(P<0.05)，且治療組改善優(yōu)于對照組(P<0.05)。說明2種治療方案均可明顯改善血管活性物質(zhì)的變化，而芪藶強心膠囊聯(lián)合間歇性低氧治療效果更加明顯。此外，2組心血管事件發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示芪藶強心膠囊聯(lián)合間歇性低氧治療方案安全性良好，未增加心血管事件發(fā)生。

綜上所述，芪藶強心膠囊聯(lián)合間歇性低氧治療STEMI PCI術(shù)后患者具有理想的治療效果，能夠明顯降低機體炎性反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮細胞功能，減低了血栓形成的風(fēng)險，且用藥安全性佳，可在臨床推廣應(yīng)用。