周淑妮 于 穎

(湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院心血管病科，湖北 恩施 445000)

冠心病是一種因冠狀動(dòng)脈供血不足，造成心肌暫時(shí)性缺血缺氧的心血管疾病，心絞痛是其常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為發(fā)作性、壓榨性胸痛或胸部不適。隨著生活水平的提高，冠心病心絞痛發(fā)病率逐年增長(zhǎng)，且致死率較高[1]。目前，臨床上常用介入治療及二級(jí)預(yù)防藥物治療，但有研究表明，介入治療及二級(jí)預(yù)防藥物療效雖佳，但仍有高達(dá)10%的患者出現(xiàn)心血管不良事件，包括心血管死亡及心肌梗死等[2]，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。傳統(tǒng)中醫(yī)中藥治療可避免西藥的副作用，對(duì)冠心病心絞痛的治療具有良好的療效。有文獻(xiàn)報(bào)道，采用清心解瘀方可有效緩解冠心病心絞痛臨床癥狀，穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，抑制炎性反應(yīng)[3]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，冠心病的發(fā)病可能與相關(guān)趨化因子及核因子的形成密切相關(guān)[4]。2018-01—2019-04，我們?cè)诔Ｒ?guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上采用清心解瘀方治療冠心病心絞痛患者63例，并與常規(guī)西醫(yī)治療63例對(duì)照，觀察對(duì)心功能、CXC型趨化因子及外周血單核細(xì)胞(PBMC)Toll樣受體(TLRs)/髓樣分化因子88(MyD88)/核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)信號(hào)通路的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部126例均為我院心血管病科門診(21例)及住院(105例)治療的冠心病心絞痛患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組63例，男38例，女25例；年齡41～78歲，平均(59.35±7.34)歲；病程3～21年，平均(8.79±2.58)年；美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)[5]：Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)30例，Ⅳ級(jí)17例；合并原發(fā)性高血壓37例，糖尿病27例，高脂血癥56例。對(duì)照組63例，男41例，女22例；年齡38～77歲，平均(58.56±7.87)歲；病程2～19年，平均(8.43±2.51)年；NYHA心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)18例，Ⅲ級(jí)28例，Ⅳ級(jí)17例；合并原發(fā)性高血壓43例，糖尿病29例，高脂血癥55例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[5-6]，既往心肌梗死病史，有胸前區(qū)疼痛、胸部憋悶等典型心絞痛癥狀；影像學(xué)檢查顯示至少有一側(cè)冠狀動(dòng)脈狹窄大于50%；平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)檢查陽(yáng)性；發(fā)作時(shí)有典型心肌缺血心電圖表現(xiàn)。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則(試行)》[7]心血瘀阻證：胸部刺痛、絞痛，固定不移，痛引肩背或臂內(nèi)側(cè)，胸悶，心悸不寧，唇舌紫黯，脈細(xì)澀。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡大于18歲；無(wú)精神疾病史；近4周未實(shí)施過(guò)胸腹部等大手術(shù)；患者自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并急性腦血管病患者；對(duì)研究藥物過(guò)敏者；免疫功能障礙；不穩(wěn)定性心絞痛患者；心肺功能嚴(yán)重不全；凝血功能障礙。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予常規(guī)西醫(yī)治療。阿司匹林腸溶片(沈陽(yáng)奧吉娜藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065051)100 mg，每日1次口服；富馬酸比索洛爾[山德士(中國(guó))制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171043]5 mg，每日1次口服；阿托伐他汀分散片(廣東百科制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20120021)10 mg，每日1次口服；單硝酸異山梨酯片(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20065685)20 mg，每日2次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予清心解瘀方治療。藥物組成：黃連5 g，川芎、廣藿香各10 g，黃芪、丹參各15 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次口服。隨癥加減：疼痛嚴(yán)重加乳香、沒(méi)藥各10 g；伴有氣短乏力，黃芪加至25 g；兼有氣滯加檀香、沉香各10 g。

1.3.3 療程 2組均治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 心功能 2組治療前后均采用WA-850數(shù)字無(wú)創(chuàng)心功能檢測(cè)儀(天津萬(wàn)安康泰醫(yī)療科技有限公司)測(cè)定患者心功能情況，包括心輸出量(CO)、每搏輸出量(SV)、心臟指數(shù)(CI)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.4.2 CXC型趨化因子 2組治療前后均清晨空腹抽取肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定CXC型趨化因子，包括CXCL10、CXCL12及CXCL16,試劑盒均購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司。

1.4.3 CD14+PBMC TLRs/MyD88/NF-κB信號(hào)通路相關(guān)指標(biāo) 2組治療前后均清晨空腹抽取肘靜脈血，制備外周血CD14+PBMC Toll樣受體2(TLR2)、TLR4、NF-κB、MyD88樣本和同型對(duì)照樣本，采用CytoFLEX LX流式細(xì)胞儀(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)檢測(cè)分析CD14+PBMC TLR2、TLR4、NF-κB陽(yáng)性表達(dá)率，以及MyD88平均熒光強(qiáng)度。

1.4.4 不良反應(yīng)情況 觀察并記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床冠心病診斷與治療指南》[8]。顯效：臨床癥狀基本消失，平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)轉(zhuǎn)陰性，靜息心電圖恢復(fù)正常；有效：患者臨床癥狀明顯減輕，靜息心電圖T波倒置變淺達(dá)>50%或T波轉(zhuǎn)為直立或ST段恢復(fù)；無(wú)效：患者心絞痛發(fā)作程度、次數(shù)等臨床癥狀無(wú)改善，甚至加重，心電圖無(wú)改善。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后心功能比較 見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后心功能比較

由表1可見(jiàn)，治療后2組CO、SV、CI、LVEF水平均較本組治療前升高(P<0.05)，且治療后治療組均高于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 2組治療前后CXC型趨化因子水平比較 見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后CXC型趨化因子水平比較

由表2可見(jiàn)，治療后2組CXCL10、CXCL12、CXCL16水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.3 2組治療前后CD14+PBMC TLRs/MyD88/NF-κB信號(hào)通路指標(biāo)比較 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后CD14+PBMC TLRs/MyD88/NF-κB信號(hào)通路指標(biāo)比較

由表3可見(jiàn)，治療后2組TLR2、TLR4、NF-κB陽(yáng)性表達(dá)率和MyD88平均熒光強(qiáng)度均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療后治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。

2.4 2組療效比較 見(jiàn)表4。

表4 2組療效比較 例

表4數(shù)據(jù)經(jīng)秩和檢驗(yàn)，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組治療期間，治療組出現(xiàn)腹瀉1例；對(duì)照組出現(xiàn)心悸1例，頭暈1例。2組不良反應(yīng)輕微，未影響治療，可自行緩解。

3 討 論

冠心病是一種因冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化，造成血管阻塞或狹窄，出現(xiàn)心肌缺血、缺氧的心臟疾病。心絞痛是因短暫性缺血、缺氧而產(chǎn)生以胸痛為主要臨床特征的綜合征，是冠心病最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，疼痛主要是由于心肌內(nèi)積累過(guò)多乳酸、多肽類、磷酸等代謝產(chǎn)物，刺激交感神經(jīng)末梢。隨著人們生活習(xí)慣的改變及人口老齡化加劇，冠心病心絞痛的發(fā)病率也逐年升高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，其主要的發(fā)病機(jī)制有以下幾點(diǎn)[9]：①心肌耗氧量增加；②暫時(shí)心肌供氧減少；③心肌供氧與耗氧失衡。阿司匹林屬于環(huán)氧化酶抑制劑，可阻止血栓素A2(TXA2)合成，有效阻斷血小板聚集及釋放[10]；富馬酸比索洛爾為β受體阻滯劑，對(duì)支氣管和血管平滑肌的β1受體有高親和力，從而發(fā)揮擴(kuò)張血管、降低血壓的作用[11]；阿托伐他汀為臨床常用的降血脂藥物，能抑制膽固醇合成，穩(wěn)定血管壁的粥樣硬化斑塊[12]；單硝酸異山梨酯是常用的抗心絞痛藥物，可通過(guò)減少心肌耗氧量，提高冠狀動(dòng)脈灌注量，改善心肌供氧，緩解心絞痛癥狀[13]。長(zhǎng)期服用西藥易出現(xiàn)心血管不良事件，影響預(yù)后，故如何有效治療冠心病心絞痛已成為臨床研究的重點(diǎn)。

冠心病心絞痛屬中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”“真心痛”等范疇，其發(fā)病多與年邁體虛、寒邪內(nèi)侵、勞倦內(nèi)傷、飲食失調(diào)、情志不舒等因素相關(guān)。病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，虛為氣虛、陰傷、陽(yáng)衰，臟腑虧虛，心脈失養(yǎng)，實(shí)為血瘀、寒凝、痰濁、氣滯，痹阻胸陽(yáng)，阻滯心脈。發(fā)病過(guò)程中多為因?qū)嵵绿?，亦有部分因虛致?shí)。血行瘀滯，胸陽(yáng)痹阻，心脈不暢，形成心血瘀阻證。治療應(yīng)針對(duì)血瘀、痹阻，以活血化瘀、通脈止痛之法治之，針對(duì)心陰陽(yáng)氣血不足，臟腑虧虛，以養(yǎng)心補(bǔ)氣之法補(bǔ)益心氣之不足。心氣是推動(dòng)血液循環(huán)的基本動(dòng)力，是心氣不足導(dǎo)致血瘀致病基礎(chǔ)[14]。本研究清心解瘀方中，黃芪味甘，性溫，補(bǔ)氣固表，以助活血，為君藥；川芎味辛，性溫，乃血中之氣藥，可活血行氣，祛風(fēng)止痛；丹參味苦，性微寒，活血祛瘀，通經(jīng)止痛，清心除煩，二者共為臣藥，助君藥理氣活血；黃連苦寒，可清熱，燥濕解毒，又可防辛溫太過(guò)，損耗正氣；廣藿香祛濕化濁，同黃連共為佐使。諸藥合用，共奏補(bǔ)氣活血、清心除煩、通脈化瘀之功。現(xiàn)代藥理研究表明，丹參中丹參酮ⅡA具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、抗血小板聚集、抗心肌缺氧、抗心律失常等作用[15]；黃芪具有強(qiáng)心、保護(hù)心肌等作用，可避免缺血再灌注損傷[16]；川芎可擴(kuò)張血管，降低血壓，對(duì)心肌及再灌注損傷具有保護(hù)作用，同時(shí)可增加冠狀動(dòng)脈流量，改善微循環(huán)[17]；廣藿香可降低炎性反應(yīng)[18]；黃連在降低血壓的同時(shí)可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抑制血小板聚集，緩解動(dòng)脈粥樣硬化癥狀[19]。

本研究結(jié)果顯示，治療組療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明采用清心解瘀方治療冠心病心絞痛患者，治療效果佳。治療后2組心功能指標(biāo)CO、SV、CI、LVEF水平均升高(P<0.05)，且治療組均高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明清心解瘀方可有效改善冠心病心絞痛患者心功能情況。

CXCL10能刺激PBMC和活化的T淋巴細(xì)胞定向遷移，并增加T淋巴細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附[20]。CXCL12水平是預(yù)測(cè)冠心病預(yù)后不良的獨(dú)立指標(biāo)，血清CXCL12高水平表達(dá)會(huì)大大提高心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和病死率，同時(shí)也是冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)的重要評(píng)估指標(biāo)，與冠狀動(dòng)脈管腔狹窄和閉塞具有顯著相關(guān)性[21]。CXCL16可使氧化低密度脂蛋白與磷脂酰絲氨酸結(jié)合，同時(shí)參與細(xì)胞黏附，其含量隨冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度增加而增加，二者呈正相關(guān)[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組CXCL10、CXCL12及CXCL16水平均下降(P<0.05)，且治療組低于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明清心解瘀方可有效改善冠心病心絞痛患者體內(nèi)CXC型趨化因子水平，緩解動(dòng)脈粥樣硬化。

TLRs介導(dǎo)的炎癥會(huì)對(duì)粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，TLR2和TLR4屬于TLRs，能識(shí)別病原相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式。正常情況下，TLR2和TLR4不表達(dá)，一旦內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)氧化損傷、炎癥細(xì)胞活動(dòng)、平滑肌增殖等冠心病病理基礎(chǔ)發(fā)生所產(chǎn)生的相關(guān)活性物質(zhì)被TLR2和TLR4識(shí)別后，會(huì)提高TLR2和TLR4表達(dá)[23]。MyD88是TLR2和TLR4的接頭蛋白，其活化可激活TLRs的MyD88依賴性信號(hào)途徑，并導(dǎo)致白細(xì)胞介素1受體相關(guān)激酶磷酸化，產(chǎn)生的級(jí)聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致NF-κB抑制物激酶(IκB)被激活，導(dǎo)致IκB磷酸化，引起NF-κB活化，進(jìn)入細(xì)胞核，導(dǎo)致一系列炎癥因子的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)，增加炎性反應(yīng)程度，加劇冠心病病情[24]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組TLR2、TLR4、NF-κB陽(yáng)性表達(dá)率及MyD88平均熒光強(qiáng)度均降低(P<0.05)，且治療組均低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明采用清心解瘀方治療冠心病心絞痛，可有效抑制CD14+PBMC TLRs/MyD88/NF-κB信號(hào)通路激活，抑制炎性反應(yīng)。此外，2組治療期間僅個(gè)別出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，未影響治療，說(shuō)明長(zhǎng)期服用清心解瘀方不會(huì)增加冠心病心絞痛患者用藥風(fēng)險(xiǎn)，安全性高，有利于提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，清心解瘀方治療冠心病心絞痛患者療效確切，有利于心功能的恢復(fù)，改善CXC型趨化因子水平，抑制CD14+PBMC TLRs/MyD88/NF-κB信號(hào)通路激活，治療安全性佳，值得臨床推廣應(yīng)用。本研究也存在不足，研究時(shí)間較短，且為單中心試驗(yàn)，下步可展開(kāi)多中心、大規(guī)模研究，揭示中醫(yī)藥的治療機(jī)制。