王家林 龍 剛

天津市人民醫(yī)院腎臟病科 300121

急性腎損傷(AKI)被描述為腎功能突然下降且持續(xù)存在，臨床上對(duì)AKI發(fā)病率的報(bào)道不一而同，無(wú)論如何，AKI能夠增加住院患者的死亡率，是導(dǎo)致慢性腎臟功能不全的主要病因之一[1]。本文主要從非心臟手術(shù)圍手術(shù)期AKI的主要病理生理機(jī)制及液體管理、藥物治療等方面進(jìn)行綜述。

1 AKI的定義及診斷

理想的關(guān)于AKI的定義應(yīng)該突出疾病的易感性，既可以反映不同程度的腎功能損害，又可以做到早期診斷。需要強(qiáng)調(diào)AKI與急性腎衰竭(Acute renal failure,ARF)并不相同，目前的權(quán)威診斷由2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcomes,KDIGO)發(fā)布[2]，通過(guò)48h內(nèi)血清肌酐(Serum creatinine,Scr)升高或尿量的下降進(jìn)行判斷，并根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度分期，分期標(biāo)準(zhǔn)具體見表1。

表1 2012年KDIGO關(guān)于AKI的分期標(biāo)準(zhǔn)

2 非心臟手術(shù)圍手術(shù)期AKI的主要病理生理機(jī)制

腎臟主要生理功能包括排泄代謝產(chǎn)物、維持體液平衡、調(diào)節(jié)血壓等，同時(shí)可以調(diào)節(jié)、合成、分泌多種具有重要生理功能的活性物質(zhì)。腎缺血和腎小管上皮細(xì)胞損傷或變性壞死、炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)以及外源性和內(nèi)源性腎毒性物質(zhì)等是急性腎損傷的主要病理學(xué)機(jī)制。

2.1 血流動(dòng)力學(xué)變化 非心臟手術(shù)由于圍手術(shù)期出血量大、休克、心功能不全、血管過(guò)度擴(kuò)張等因素使機(jī)體處于低血壓低血容量狀態(tài), 腎血流量減少，這些因素成為AKI的發(fā)病基礎(chǔ)。Sun等[3]一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示，非心臟外科手術(shù)患者術(shù)后AKI的發(fā)生與術(shù)中平均動(dòng)脈壓持續(xù)低于60mmHg(1mmHg=0.133kPa)相關(guān)，平均動(dòng)脈壓越低且持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)越高。在圍手術(shù)期，患者由于失血導(dǎo)致血容量降低，腎血流量會(huì)隨之發(fā)生波動(dòng)，同時(shí)氧需求量的增加也會(huì)加大腎缺氧的風(fēng)險(xiǎn)。腎髓質(zhì)的血流占整體腎臟血流的5%～15%，外髓質(zhì)血流更高，供應(yīng)髓質(zhì)的血管起源自皮髓質(zhì)交界和近髓質(zhì)的出球小動(dòng)脈，后者更容易受到血管緊張素、內(nèi)皮素、抗利尿激素、兒茶酚胺等血管收縮因子的影響，當(dāng)腎臟血流灌注減少時(shí)擴(kuò)張入球小動(dòng)脈而收縮出球小動(dòng)脈，保證腎小球血流灌注同時(shí)減少了髓質(zhì)血流灌注。由于腎髓質(zhì)對(duì)缺氧更為敏感，使近端腎小管最先受到低氧損傷，壞死或凋亡的腎小管細(xì)胞碎片參與形成管型，導(dǎo)致腎小管管腔堵塞，腎小管內(nèi)壓增加，濾過(guò)分?jǐn)?shù)下降，最終導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率(Glomerular filtration rate,GFR)的降低。

2.2 缺血—再灌注損傷 缺血再灌注損傷是指腎臟血流突然中斷后恢復(fù)供血，組織和器官出現(xiàn)功能障礙及結(jié)構(gòu)破壞，缺血再灌注損傷是導(dǎo)致AKI發(fā)生的重要原因，反復(fù)缺血引起腎臟不可逆損傷甚至導(dǎo)致腎衰竭。腎臟由豐富的微血管網(wǎng)組成，基礎(chǔ)代謝率高且耗能大，任何原因的AKI都首先引起血管內(nèi)皮損傷并啟動(dòng)炎癥、凝血異常及腎小管周圍微血管滲漏等，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟局部微循環(huán)障礙，因此缺血再灌注損傷是各種原因AKI的共同病理生理基礎(chǔ)。缺血—再灌注引起急性腎損傷的可能機(jī)制有以下幾方面：氧自由基過(guò)度產(chǎn)生、炎癥因子、細(xì)胞凋亡、鈣離子超載及一氧化氮含量改變等。

腎小管細(xì)胞損傷是缺血再灌注損傷的中心環(huán)節(jié)。缺血缺氧階段，腎小管細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)功能受損，引起氧化應(yīng)激，同時(shí)引起線粒體自噬發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，但自噬不足或者發(fā)生非選擇性自噬會(huì)加重細(xì)胞損傷和細(xì)胞壞死。再灌注階段，大量氧自由基、凋亡細(xì)胞碎片、內(nèi)源性炎癥因子等直接刺激或激活免疫反應(yīng)損傷腎小管，引起腎小管細(xì)胞凋亡。Guofeng G等[4]研究顯示瞬時(shí)感受器電位M2型(Transient receptor potential melastain 2,TRPM2)在缺血損傷狀態(tài)下被激活并介導(dǎo)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，參與了AKI的發(fā)生。

2.3 內(nèi)源性和外源性腎毒性物質(zhì) 圍手術(shù)期患者可能接觸的腎毒性藥物包括麻醉藥、止疼藥、造影劑、抗生素等。腎毒性藥物是AKI的重要病因，通過(guò)收縮腎血管和細(xì)胞毒性作用引起腎小管損傷，引發(fā)免疫反應(yīng)產(chǎn)生間質(zhì)性腎炎進(jìn)而導(dǎo)致AKI。

先前認(rèn)為包括硫噴妥鈉等在內(nèi)的很多麻醉藥物具有明顯腎毒性，目前認(rèn)為大部分吸入性麻醉藥、丙泊酚等可能具有減弱AKI出現(xiàn)的腎保護(hù)作用。作為吸入性麻醉藥物的代表，七氟醚在體內(nèi)代謝后導(dǎo)致血清氟離子濃度過(guò)高，損傷腎臟線粒體，影響三磷酸腺苷活性導(dǎo)致髓袢升支鈉泵功能減弱，擴(kuò)張血管增加髓質(zhì)血流量導(dǎo)致髓質(zhì)鈉丟失，破壞髓質(zhì)高滲狀態(tài)導(dǎo)致腎損傷。圍手術(shù)期患者經(jīng)常使用抗生素和止痛藥。非甾體類抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)和氨基糖苷類抗生素具有明確的腎臟毒性。NSAIDs類藥物對(duì)環(huán)氧合酶有抑制作用，干擾花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列環(huán)素，后者可以擴(kuò)張腎小球入球小動(dòng)脈、拮抗腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(Renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)及交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致血管收縮，因此影響了腎小球血流灌注。Lapi等[5]研究表明聯(lián)合使用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)抑制劑或血管緊張素受體阻斷劑和NSAIDs三種藥物可以增加AKI風(fēng)險(xiǎn)。

造影劑具有腎臟毒性，造影劑腎病(Contrast induced nephropathy,CIN)主要危險(xiǎn)因素包括慢性腎功能不全、糖尿病、高齡、離子型高滲性造影劑、心血管疾病、貧血、代謝綜合征以及合用其他腎毒性藥物等。CIN主要病生理機(jī)制包括腎臟血流動(dòng)力學(xué)變化引起的腎髓質(zhì)缺血、氧自由基產(chǎn)生、鈣離子超載引起細(xì)胞缺氧、炎癥反應(yīng)及造影劑對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的毒性作用。

此外一些化療藥物如阿霉素等同樣會(huì)引起腎損傷。孫濤等[6]研究發(fā)現(xiàn)多柔比星可以導(dǎo)致小鼠腎小球基底膜及上皮細(xì)胞破壞，出現(xiàn)尿蛋白并導(dǎo)致腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化。

2.4 炎癥及氧化應(yīng)激 Peng等[7]報(bào)道膿毒癥導(dǎo)致AKI發(fā)病率達(dá)到11%～13%，而膿毒癥患者病死率高達(dá)70%。以往認(rèn)為由于膿毒癥及手術(shù)導(dǎo)致全身血流動(dòng)力學(xué)變化形成腎臟血流灌注下降導(dǎo)致AKI發(fā)生，但Gomez等[8]研究表明膿毒癥引起的AKI并不只發(fā)生在腎血流量下降狀態(tài)下，腎血流量正常也會(huì)發(fā)生膿毒癥AKI，因此膿毒癥AKI并不能完全用腎臟血流低灌注來(lái)解釋。除外血液動(dòng)力學(xué)因素外，內(nèi)皮功能障礙、腎實(shí)質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小球血栓形成和壞死細(xì)胞引起充血性變化也是膿毒癥AKI的發(fā)病機(jī)制[9]。細(xì)菌產(chǎn)生的多種促炎性因子及毒素能直接或間接導(dǎo)致腎損傷。Zuk等[10]研究表明膿毒癥時(shí)腎小管上皮細(xì)胞線粒體功能障礙引起的氧化應(yīng)激及局部微循環(huán)障礙與AKI發(fā)生相關(guān)。

3 非心臟手術(shù)圍手術(shù)期AKI的液體管理及藥物治療

由于AKI的病因及病生理機(jī)制復(fù)雜多變，使用單一方法有效治療AKI并不現(xiàn)實(shí)，對(duì)非心臟手術(shù)圍手術(shù)期AKI的預(yù)防和治療尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前沒(méi)有確切證據(jù)支持多巴胺、利尿劑、鈣通道阻滯劑、ACE抑制劑、N-乙酰半胱氨酸、碳酸氫鈉、抗氧化劑及紅細(xì)胞生成素等藥物能夠在圍手術(shù)期保護(hù)腎功能?；诜切呐K外科手術(shù)AKI病因特點(diǎn)，本文主要從液體管理及血管活性藥物使用兩方面進(jìn)行綜述。

3.1 液體管理 血容量驟降是導(dǎo)致圍手術(shù)期AKI的常見病因，此時(shí)患者體液重新分配，細(xì)胞外液量減少，第三間隙的液體增加，但臨床手術(shù)中細(xì)胞外液量是否真正減少存在爭(zhēng)議。限制補(bǔ)液量而采取適量水化，可以防止液體進(jìn)入組織間隙引起的腔隙內(nèi)壓力升高及臟器水腫，從而改善患者預(yù)后?；谏鲜銮闆r，臨床開始實(shí)施目標(biāo)導(dǎo)向液體治療 (Goal directed fluid therapy,GDFT)，后者被定義為指借助圍手術(shù)期適時(shí)監(jiān)測(cè)，制定個(gè)體化補(bǔ)液方案，通過(guò)容量調(diào)節(jié)和血管活性藥物，調(diào)節(jié)患者血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，使之達(dá)到或接近正常生理狀態(tài)，以此來(lái)保證足夠的心輸出量，滿足腎臟及其他器官的氧需求，阻止器官衰竭的發(fā)生。Brienza 等[11]進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，納入4 220例圍手術(shù)期患者，結(jié)果顯示圍手術(shù)期保持血流動(dòng)力學(xué)最佳狀態(tài)可以減低腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)，與傳統(tǒng)補(bǔ)液方法比較，應(yīng)用GDFT有助于降低圍手術(shù)期AKI的發(fā)生率。由于水負(fù)荷過(guò)重、心肌缺血、過(guò)量使用兒茶酚胺等會(huì)增加圍手術(shù)期AKI的風(fēng)險(xiǎn)，避免過(guò)量輸液和減少兒茶酚胺用量可以降低這種風(fēng)險(xiǎn)。另外需要注意尿量并不是GDFT的理想目標(biāo)參數(shù)，基礎(chǔ)腎功能正常的非心臟手術(shù)患者，少尿與AKI的發(fā)生無(wú)顯著相關(guān)性，但血管加壓素及利尿劑與ARF相關(guān)。

圍手術(shù)期補(bǔ)液包括補(bǔ)充晶體液和膠體液，目的是維持有效循環(huán)血量而保證腎臟灌注，但需要注意補(bǔ)液成分選擇。圍手術(shù)期使用生理鹽水進(jìn)行補(bǔ)液可以降低腎臟血流速度及減少腎皮質(zhì)血流灌注。傳統(tǒng)意義上認(rèn)為補(bǔ)充膠體可通過(guò)增加血漿膠體滲透壓來(lái)減輕血管周圍水腫、維持有效循環(huán)血量。然而沒(méi)有確鑿證據(jù)能證明補(bǔ)充膠體對(duì)腎臟有保護(hù)作用，甚至膠體溶液具有腎損害。Bradley等[12]最新研究表明，小劑量膠體(4%琥珀酰明膠)與大劑量晶體液在擴(kuò)張血容量、增加心臟輸出量及改善腎功能方面具有等效性。因此對(duì)圍手術(shù)期患者需要根據(jù)患者是否存在AKI的高危因素及具體病情給予補(bǔ)液治療。

3.2 藥物治療 用來(lái)預(yù)防和治療AKI的血管活性藥物分為血管加壓藥及血管舒張藥。血管加壓藥預(yù)防AKI的作用并不明確，并且由于此類藥物具有收縮血管可能限制腎臟血流的特點(diǎn)，目前不被推薦用來(lái)預(yù)防或治療圍手術(shù)期AKI，更新的血管舒張劑被用來(lái)預(yù)防和治療圍手術(shù)期AKI。

非諾多泮是一種選擇性的多巴胺-1受體激動(dòng)劑，它可以擴(kuò)張腎皮質(zhì)與髓質(zhì)的入球與出球小動(dòng)脈，降低腎臟血流阻力，增加腎皮質(zhì)和髓質(zhì)血流，具有腎保護(hù)作用。非諾多泮對(duì)心臟手術(shù)患者具有減少腎臟替代治療和降低死亡率的顯著獲益，但需要更多研究來(lái)評(píng)價(jià)其對(duì)非心臟手術(shù)患者的腎臟保護(hù)作用。

重組人腦鈉肽(Recombinant human brain natriuretic peptide,rhBNP)通過(guò)鈉尿肽受體激活鳥苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生環(huán)磷酸鳥苷，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞松弛，發(fā)揮排鈉、利尿、舒張血管及抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用，同時(shí)還有促進(jìn)一氧化氮合成發(fā)揮抗炎作用，能有效抑制腎臟血流波動(dòng)，進(jìn)一步有效提高腎小球?yàn)V過(guò)率，促進(jìn)AKI恢復(fù)[13]。圍手術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)導(dǎo)致的腎臟灌注不足、膿毒癥導(dǎo)致的RASS系統(tǒng)激活等都是AKI主要致病因素，因此rhBNP理論上具有預(yù)防AKI作用。潘傳亮等[14]研究表明rhBNP的治療可以減低冠脈搭橋術(shù)后AKI的發(fā)生率，縮短機(jī)械通氣及ICU住院時(shí)間，但沒(méi)有降低7d死亡率。需要更多有關(guān)rhBNP在非心臟外科手術(shù)圍手術(shù)期使用來(lái)預(yù)防或治療AKI的證據(jù)。

3.3 其他藥物 目前有很多尚在研發(fā)階段的藥物可能給AKI治療帶來(lái)新突破。壞死性凋亡抑制劑necrostatin在腎缺血再灌注損傷、順鉑及造影劑導(dǎo)致的AKI模型中可有效抑制病情進(jìn)展[15]。甲基轉(zhuǎn)移酶(Dnmt1)抑制劑普魯卡因胺能改善內(nèi)毒素導(dǎo)致的橫紋肌溶解小鼠模型腎損傷[16]。集落刺激因子能在AKI恢復(fù)階段刺激腎小球巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞再生和極化，促進(jìn)腎功能恢復(fù)[17]。但目前這些藥物未見正式應(yīng)用于臨床治療和預(yù)防AKI。

綜上所述，AKI在非心臟手術(shù)圍手術(shù)期的病生理機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，很難用單一原因來(lái)解釋AKI的發(fā)生。目前并沒(méi)有一種確實(shí)有效的“靶向藥”來(lái)預(yù)防和治療AKI。綜合圍手術(shù)期AKI的易感因素及病因病機(jī)，進(jìn)行恰當(dāng)?shù)囊后w管理并適當(dāng)使用血管活性藥物，可能有助于預(yù)防AKI的發(fā)生并改善預(yù)后。