龍京花 岳書玲 唐夢霞 王林 吳春妹 侯曉濤 趙書平 劉小婷 祝爽爽

134000 通化，吉林省通化市中心醫(yī)院腎內(nèi)科(龍京花，趙書平);510320 廣州，廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心(岳書玲，唐夢霞，王林，吳春妹，侯曉濤，劉小婷，祝爽爽)

病例資料

患者，58歲，男性，于1周前無明顯誘因出現(xiàn)乏力、納差，伴腰痛，無尿頻、尿急、尿痛，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查尿常規(guī)：尿蛋白(++)，后進(jìn)一步診治就診于我院，門診以疑似慢性腎衰竭、腎炎收入院。

既往病史：支氣管擴(kuò)張病史25年，患者否認(rèn)高血壓、糖尿病病史。

體格檢查：血壓138/74 mmHg，一般狀態(tài)欠佳，急性痛苦面容，雙眼瞼水腫，雙下肢無浮腫。

入院后實(shí)驗(yàn)室檢查。尿常規(guī)：尿蛋白(++)，潛血(+)，葡萄糖(+++)。24 h尿蛋白定量：3.32 g。血生化：血肌酐179 μmol/L；BUN8.67 μmol/L；血清白蛋白40.3 g/L；血紅蛋白92 g/L；血鈣2.4 mmol/L。eGFR45.35 mL·min-1·(1.73 m2)-1。血清游離輕鏈κ>4 850 mg/L;血清游離輕鏈λ17.2 mg/L，κ/λ>281.97。免疫固定電泳示血清κ條帶。

輔助檢查情況：泌尿系彩超未見明顯異常。

骨髓穿刺病理結(jié)果：漿細(xì)胞比例明顯增高，占46%，均為幼漿細(xì)胞，考慮多發(fā)性骨髓瘤。

遂行腎穿刺活檢，明確病理類型。

一、腎臟穿刺病理結(jié)果

送檢腎穿刺組織主要為腎皮質(zhì)，可見21個腎小球，淺層皮質(zhì)有一瘢痕灶，其內(nèi)見16個灶性聚集的硬化球。

其余腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)無明顯增生，系膜區(qū)無明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積，基底膜無明顯增厚，無系膜插入及雙軌形成，上皮下、內(nèi)皮下無明顯嗜復(fù)紅蛋白沉積，未見新月體形成。

部分腎小管上皮細(xì)胞重度顆粒變性，上皮細(xì)胞內(nèi)可見強(qiáng)嗜伊紅顆粒，有較多PAS淡染的重吸收顆粒狀物質(zhì)似有結(jié)晶形成，多灶狀萎縮(萎縮面積約40%)，腎間質(zhì)片狀及灶狀炎癥細(xì)胞浸潤伴纖維化，間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)可見PAS淡染的重吸收顆粒狀物質(zhì)似有結(jié)晶形成。(圖1)

圖1 患者的腎穿刺結(jié)果圖 A.腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)可見強(qiáng)嗜伊紅顆粒(HE,400×)；B.腎間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)見紅染顆粒似有結(jié)晶形成(Masson,400× )；C.腎小管上皮細(xì)胞見淡染的重吸收顆粒狀物質(zhì)似有結(jié)晶形成(PAS,400×)；D：間質(zhì)細(xì)胞染色CD68證實(shí)組織細(xì)胞表型(免疫組化染色,200×)

二、免疫熒光

IgG、IgA、IgM、C3、C1q均陰性。輕鏈染色：腎小管上皮細(xì)胞κ陽性強(qiáng)度顯著優(yōu)勢。(圖2)

圖2 腎小管上皮細(xì)胞免疫熒光染色圖(400×) 圖A為κ輕連染色;圖B為λ輕鏈染色

三、電鏡檢查

鏡下未檢測到腎小球。腎小管上皮細(xì)胞空泡變性，腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)可見較多菱形結(jié)晶形成(圖3A、圖3B)；腎間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)可見結(jié)晶形成(圖3C)；腎小管上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞胞漿經(jīng)膠體金標(biāo)記的 κ輕鏈染色(圖3D、圖3E)；腎小管上皮細(xì)胞胞漿經(jīng)膠體金標(biāo)記的 λ 輕鏈染色(圖3F)。結(jié)果提示：腎小管上皮細(xì)胞及腎間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)菱形結(jié)晶κ 陽性強(qiáng)度顯著優(yōu)勢。(圖3)

圖3 患者腎組織電鏡圖 A(2 000×)、B(12 000×)：腎小管上皮細(xì)胞；C(8 000×)：腎間質(zhì)細(xì)胞；D(30 000×)、E(30 000×)：腎小管上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞胞漿經(jīng)膠體金標(biāo)記的 κ輕鏈染色；F(30 000×)：腎小管上皮細(xì)胞胞漿經(jīng)膠體金標(biāo)記的 λ 輕鏈染色

患者病理診斷結(jié)果：(1)輕鏈近端腎小管病(light chain proximal tubulopathy，LCPT)；(2)結(jié)晶儲積性組織細(xì)胞病(crystal-storing histiocytosis，CSH)。予以硼替佐米6個療程，隨訪1.5年,已停藥1年，肌酐：126 μmol/L。尿常規(guī)：尿蛋白(+)。腎功能較基線好轉(zhuǎn)。

討 論

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是由骨髓漿細(xì)胞克隆增殖引起的惡性腫瘤。腎臟是MM主要的靶器官之一，腎損害常常是疾病的首發(fā)表現(xiàn)，腎損害發(fā)生率達(dá)40%，10%～20%需要透析[1]。MM可通過多種機(jī)制導(dǎo)致腎功能異常，包括副蛋白或非副蛋白相關(guān)的腎并發(fā)癥。漿細(xì)胞克隆分泌的免疫球蛋白和游離輕鏈可以導(dǎo)致腎小管病[2]。MM累及腎臟可以出現(xiàn)亞腎綜范圍的蛋白尿、腎病綜合征或小管受損。最常見的病理類型包括輕鏈管型腎病(33%)、輕鏈沉積病(22%)和淀粉樣變性(21%)[3]。

LCPT是一種以單克隆輕鏈聚集于近端腎小管并引起腎小管損傷為特點(diǎn)的腎臟疾病，分為有結(jié)晶形成型與無結(jié)晶型，是一種比較少見的副蛋白血癥性腎病[4]，顯示出各種幾何形狀，包括菱形、線狀或針狀[5]，臨床常表現(xiàn)為范可尼綜合征。正常情況下，血液循環(huán)中的輕鏈經(jīng)腎小球?yàn)V過后，在近端腎小管上皮細(xì)胞溶酶體內(nèi)消化為氨基酸，再進(jìn)入血液循環(huán)中利用。異常輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列發(fā)生了替換，變異的輕鏈不能被溶酶體降解，產(chǎn)生輕鏈片段，在溶酶體聚集形成結(jié)晶，導(dǎo)致近端腎小管損傷[4，6]。經(jīng)典的表現(xiàn)是在近端腎小管上皮細(xì)胞質(zhì)中存在κ限制性結(jié)晶沉積[6]。Larsen等[7]報道了13例輕鏈近端小管病，其中10例無結(jié)晶形成，無結(jié)晶形成者是有晶體形成者的3倍以上。

CSH是一種罕見的疾病，以具有嗜酸性折光晶體儲積在非腫瘤組織胞漿內(nèi)為特征[8-9]。結(jié)晶形成多是輕鏈型，κ 型較常見[8]。90%CSH患者與淋巴增生或漿細(xì)胞病，特別是漿細(xì)胞性骨髓瘤，邊緣區(qū)淋巴瘤、淋巴漿細(xì)胞性淋巴瘤，和意義未明的單克隆丙種球蛋白病相關(guān)。CSH可能累及多種組織，包括骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾、肺、胃腸道、腎臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚。CSH的晶體形成的機(jī)制不太清楚，可能涉及多種因素，從生產(chǎn)過剩到異常分泌以及免疫球蛋白排泄障礙[10]。

LCPT合并CSH比較少見，曾彩虹等[11]報道了1例52歲男性骨髓瘤患者，臨床大量蛋白尿、腎功能損傷，腎活檢診斷輕鏈腎小管病伴輕鏈組織細(xì)胞病(λ型)，此例患者無結(jié)晶形成，我們的病例是伴有結(jié)晶者。Stokes等[12]報道了1例41歲MM男性患者，大量蛋白尿伴腎功能損傷，腎活檢提示:(1)LCN；(2)κ 型輕鏈近端腎小管??；(3)CSH。免疫固定電泳提示IgD-κ 。Wu等[1]報道了1例48歲MM男性，腎活檢提示:(1)輕鏈近端腎小管??；(2)CSH；(3)LCN(κ 型)。這4例患者(包括本例)均為中老年男性、臨床診斷MM、均有不同程度腎損傷，有結(jié)晶形成的患者輕鏈為κ 型，1例無結(jié)晶形成的為λ型。2例伴有骨髓瘤管型者，并且肌酐明顯升高。

綜上，輕鏈腎小管病合并CSH罕見，常繼發(fā)于單克隆丙種球蛋白血癥患者，以κ型輕鏈為主。臨床以蛋白尿及腎功能損傷為主，電鏡下腎小管上皮細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)可見結(jié)晶形成，可通過免疫熒光及免疫電鏡檢查進(jìn)一步確定其輕鏈類型。免疫熒光、電鏡及免疫電鏡標(biāo)記對其早期診斷和鑒別診斷具有重要意義。