段瑞秋 趙偉 趙海丹

100144 北京，北京大學(xué)首鋼醫(yī)院腎內(nèi)科

近年來研究證實，在普通人群中血尿酸水平與發(fā)生心血管事件風(fēng)險呈正相關(guān)。尿酸主要由腎臟排泄，隨著腎小球濾過功能的下降，不同分期的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者高尿酸血癥發(fā)生率逐漸升高，CKD 3期后的高尿酸血癥患病率超過60%，透析前高尿酸的發(fā)生率高達74.00%～81.82%[1-2]。在1989至1993年進行的腎臟病飲食改良(MDRD)研究顯示CKD 3～4期患者合并高尿酸血癥是其全因死亡率及心血管病死率的獨立危險因素[3]。透析可清除部分尿酸，透析后血尿酸水平較前有所下降，有研究報道在維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者中，高尿酸水平與患者病死率呈正相關(guān)[4-5]。近年來，亦有研究報道增高的血尿酸水平與其全因死亡率及心血管病死率呈負相關(guān)[6]。在MHD患者中高尿酸水平與全因死亡率的關(guān)系，尤其不同時期的血尿酸水平與全因死亡率的關(guān)系，目前存在一定分歧。因此，本研究擬探討血液透析患者不同時期血尿酸水平與其的死亡風(fēng)險之間的關(guān)系。

資料與方法

一、研究對象

選取北京大學(xué)首鋼醫(yī)院自2010年10月至2014年10月新進入血液透析的患者122例，其中男性77例，女性45例，年齡范圍26～83歲，平均年齡60歲。原發(fā)病為慢性腎炎22例，糖尿病腎病46例，高血壓腎損害38例，血管炎1例，淀粉樣變腎病1例，梗阻性腎病1例，慢性間質(zhì)性腎炎5例，泌尿系腫瘤2例，還有6例病因不祥。所有患者均未服用降尿酸藥物,隨訪至2015年10月。

二、研究方法

收集患者剛進入透析時(基線)、透析后3個月、6個月、9個月、1年穩(wěn)定時期且間隔兩日的透析前的血尿酸、肌酐、尿素氮、血紅蛋白、白蛋白、C反應(yīng)蛋白等資料，由醫(yī)院檢驗科統(tǒng)一采用全自動生化分析儀測得，并計算Kt/V。

所有患者在隨訪期均為標準碳酸鹽透析，費森尤斯FX80透析器，使用費森尤斯4008S透析機，透析時間240 min左右，血流速250～300 mL/min，透析液流速500 mL/min。透析液成分：鈉135 mmol/L、鉀2.0～2.5 mmol/L、鈣1.25～1.5 mmol/L、鎂0.5 mmol/L。

比較透析前后患者血尿酸及其他生化資料的區(qū)別。根據(jù)血尿酸水平，分別將患者分為高尿酸組(男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L)、正常尿酸組(男性≤420 μmol/L，女性≤360 μmol/L)，分別比較剛進入透析時及透析后1年內(nèi)平均的高、低尿酸組間全因死亡率的差異，并分析血尿酸水平是否為全因死亡的獨立危險因素。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

觀察期間，122例血液透析患者死亡35例，病死率為28.7%，平均年住院21人次。在比較透析前及透析后1年內(nèi)的血尿酸及其他生化資料的差異，發(fā)現(xiàn)剛進入透析時的血尿酸水平為(456±121)μmol/L，透析后1年內(nèi)嵌的水平為(409±76)μmol/L，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且透析后1年內(nèi)的白蛋白、血紅蛋白較前明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。(表1、表2)

分析不同時期高、低尿酸組間病死率的差異，以剛進入透析時血尿酸水平分組，高尿酸組與低尿酸組比較，全因死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.125)；以透析后1年內(nèi)穩(wěn)定時期(3、6、9、12個月)的平均血尿酸分組，高尿酸組較低尿酸組全因死亡率降低(P=0.004)。(圖1)

多因素COX回歸分析提示透析穩(wěn)定后高尿酸是全因死亡的獨立保護因素，高尿酸組的死亡風(fēng)險是正常尿酸的0.32倍。(表3)

討 論

尿酸是人體內(nèi)嘌呤代謝終末產(chǎn)物，高尿酸血癥是由尿酸合成增多或排出減少導(dǎo)致。高尿酸是獨立于高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖等因素外引起心血管疾病的重要危險因素，并與患者預(yù)后關(guān)系密切。既往多項針對普通人群或慢性腎臟病研究均證明高血尿酸水平是與心血管事件及全因死亡率呈正相關(guān)。在CKD 3期后，隨著腎小球濾過率減少、尿酸排泄障礙血尿酸水平增高，其發(fā)生率可高達50%以上，這與腎小球和腎小管的功能障礙有關(guān)，也與利尿劑使用、腎臟缺血、缺氧導(dǎo)致尿酸產(chǎn)生過多等有關(guān)[2]。MHD患者高尿酸水平與患者心血管事件及全因死亡率關(guān)系，目前存在分歧，盡管在2017年出版了《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的診治指南》，但文中同時指出在MHD患者中，高尿酸與病死率的關(guān)系各家報道差異較大，故需要進一步的研究。本研究就MHD患者不同時期血尿酸水平與全因死亡率的關(guān)系做分析。

圖1 不同時期血尿酸分組與全因死亡率的關(guān)系 A.基線尿酸分組;B.透析后1年內(nèi)穩(wěn)定期尿酸水平分組

本研究發(fā)現(xiàn)剛進入血液透析的患者，其高尿酸發(fā)生率高，接近2/3的患者血尿酸高于正常值，且與透析后1年內(nèi)血尿酸的平均值比較，基線血尿酸水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，同時發(fā)現(xiàn)剛進入透析時，患者的血白蛋白及血紅蛋白均較透析后1年低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以上提示患者剛進入透析時往往一般情況較差，以此時的尿酸水平分組，高尿酸組與正常尿酸組間病死率無差異。這與在普通人群及CKD患者中，高尿酸是心腦血管事件及全因病死率的獨立危險因素不同，提示剛進入透析時患者的混雜因素多，既存在高尿酸、高血脂等傳統(tǒng)死亡危險因素，又存在貧血、低蛋白血癥等營養(yǎng)不良這一尿毒癥特殊的死亡危險因素，而既往研究已經(jīng)證實營養(yǎng)不良為尿毒癥患者病死率獨立危險因素，故以此時的血尿酸水平判斷預(yù)后，其意義有限，是否根據(jù)該尿酸水平進行藥物治療，本研究結(jié)論認為獲益不足，不支持剛進入透析的患者降尿酸治療，這與近期的1篇研究結(jié)論相同[7]。MHD治療3個月后，患者的血尿酸逐漸趨于穩(wěn)定，透析后半年和透析后1年的血尿酸平均值差異無統(tǒng)計學(xué)意義，都較基線水平有顯著下降，這可能與血液透析能夠清除尿酸有關(guān)，血白蛋白及血紅蛋白較前明顯升高，后者提示營養(yǎng)狀態(tài)較前改善，患者水腫、喘憋等尿毒癥急性并發(fā)癥及食欲下降、納差等慢性并發(fā)癥均得到改善，以透析3個月、6個月、9個月及1年的血尿酸平均值作為透析患者穩(wěn)定的血尿酸水平，以該尿酸水平將患者分為高尿酸組和正常尿酸組，分析兩組患者的全因死亡率有無差異。本研究發(fā)現(xiàn)高尿酸組的病死率更低，這與普通人群及CKD人群的研究結(jié)果相反，并且既往關(guān)于在MHD患者中，血尿酸水平對預(yù)后判斷意義的一些研究結(jié)果存在分歧[6-11]。本研究支持高尿酸預(yù)示低病死率的結(jié)論，并第一次證實即使透析后1年，在未使用降尿酸藥物的情況下，高尿酸水平仍預(yù)示著較低的病死率。進一步分析發(fā)現(xiàn)高尿酸組患者年齡小、血肌酐及血磷高，與正常尿酸組差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而血紅蛋白、白蛋白、C反應(yīng)蛋白及Kt/V兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示高尿酸組患者一般情況更好。為進一步分析高尿酸是否為全因死亡的保護因素，使用多因素COX回歸分析，將年齡、血肌酐及血磷、血尿酸分組均作為變量納入回歸方程，結(jié)果提示該組患者的死亡風(fēng)險是正常尿酸組的0.32倍。眾所周知，MHD患者這一特殊群體，影響全因死亡率的因素不僅包括血糖、血脂這些傳統(tǒng)因素，也包括營養(yǎng)不良、鈣磷紊亂、透析方式等特殊因素，這兩方面因素混雜在一起，且相互影響，使得腎病?？漆t(yī)師在做降脂、降尿酸等臨床決策時，需要全面考慮，也需要醫(yī)師科學(xué)嚴謹?shù)貜V泛參與及開展關(guān)于這些傳統(tǒng)因素與預(yù)后的臨床試驗，以期指導(dǎo)臨床工作，改善患者預(yù)后，減輕國家及社會的醫(yī)療負擔(dān)。就本研究的結(jié)論看，在MHD患者中，穩(wěn)定期的高尿酸組患者預(yù)后更好，即高尿酸預(yù)示著更高的生存率。

表1 透析前及透析后1年生化資料的比較

表2 透后1年正常尿酸與高尿酸組一般情況及生化資料的比較

表3 COX回歸分析影響全因病死率的因素

本研究認為對于穩(wěn)定期的MHD患者，高尿酸預(yù)示著更高的生存率，這與一般人群的研究結(jié)果相反。那么該類人群是否需要降尿酸治療以及制定血尿酸的目標值，需要更多的臨床證據(jù)，也是我們現(xiàn)在正在進行的試驗。當(dāng)然本研究的不足是樣本量較少、隨訪時間較短、單中心研究，其結(jié)果有待于更大樣本、更長期的研究來證實。