邢蓓 王新玲

830000 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學研究生院(邢蓓)；新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科(王新玲)

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2(sodium-glucose co-transporter2，SGLT-2)抑制劑是近年來一種新型的口服降糖藥物，該類藥物通過與葡萄糖競爭性結(jié)合SGLT-2蛋白，減少腎臟近曲小管對葡萄糖和鈉的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖、尿鈉和水分的排出以降低血糖和容量負荷。除了可以控制血糖，SGLT-2抑制劑還可以減少尿白蛋白，比如控制體質(zhì)量、降低血壓等，表明其對腎功能可能具有直接或間接的保護作用。據(jù)統(tǒng)計，大約有40%診斷或未被診斷的糖尿病患者伴有慢性腎臟病(chronic kidney diease，CKD)[1]，隨著病情的發(fā)展最終可能會導(dǎo)致腎衰竭。因此，研究SGLT-2抑制劑對腎臟的保護尤為重要。本文就SGLT-2抑制劑治療的腎臟安全性及其潛在的腎臟保護作用的分子機制做一綜述。

一、SGLT-2抑制劑的作用機制

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(SGLTs)是一類在小腸黏膜和腎近曲小管中發(fā)現(xiàn)的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，目前發(fā)現(xiàn)SGLTs共有12個，其中最重要的是SGLT-1和SGLT-2，二者有59%的基因序列相同[2]。腎臟中SGLT-1是高親和力、低轉(zhuǎn)運力的轉(zhuǎn)運蛋白，位于近曲小管S3段，只有10%的葡萄糖經(jīng)SGLT-1重吸收。SGLT-2是低親和力、高轉(zhuǎn)運力的轉(zhuǎn)運蛋白，主要分布于近曲小管S1段，約90%以上的葡萄糖經(jīng)SGLT-2重吸收[3-4]。若該蛋白編碼基因發(fā)生突變，可導(dǎo)致腎性糖尿病，因此通過SGLT-2來調(diào)節(jié)腎小管重吸收葡萄糖，進而調(diào)控葡萄糖從尿液排出，可成為不依賴胰島素降低糖尿病患者血糖的新途徑。研究表明，糖尿病患者尿液中脫落的腎小管上皮細胞的mRNA和蛋白表達明顯高于健康對照組，腎小管對葡萄糖的重吸收也增加[5]。SGLT-2抑制劑主要作用于近端腎小管的SGLT-2，抑制其對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾同時可以增加尿糖的排泄，從而達到降低血糖的效果，并且不增加低血糖風險。在腎臟效應(yīng)方面，SGLT-2抑制劑可減少鈉在腎臟近曲小管中的重吸收，使流經(jīng)致密斑的鈉濃度增加，激活了腎臟管球反饋作用，進而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，使入球小動脈收縮，腎小球內(nèi)血流量減少，腎小球囊內(nèi)壓降低，從而導(dǎo)致估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)有一過性下降及尿蛋白減少，同時也可以降低血壓和減輕體質(zhì)量[6]。

二、SGLT-2抑制劑對腎臟功能的影響研究進展

目前已有多項研究證實了SGLT-2抑制劑對腎臟功能的潛在影響。在CANVAS、CANVAS-Renal研究中，對伴高危心血管危險因素的2型糖尿病(T2DM)患者使用坎格列凈，其中CANVAS的研究對象有4 330例，CANVAS-Renal為5 812例，受試者平均63歲，平均HbA1c 8.2%，平均糖尿病病程13.5 年，平均eGFR 76.5 mL·min-1·(1.73 m2)-1；基線時，有65.6%的受試者伴CKD史，22.6%伴微量白蛋白尿，7.6%有大量蛋白尿。經(jīng)過188.2周隨訪后，結(jié)果顯示，相對于安慰劑組，坎格列凈組全因死亡率降低 13%，心血管復(fù)合終點發(fā)生率降低14%，各組復(fù)合終點發(fā)生率及全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義。Heerspink等[7]在CANATA研究中報道，在1 450例使用二甲雙胍和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷劑作為基礎(chǔ)治療的T2DM患者中，隨機分組使用坎格列凈和格列美脲降糖治療并隨訪2年。該研究發(fā)現(xiàn)相對于格列美脲組，坎格列凈組的eGFR明顯降低，從而減緩CKD的發(fā)生發(fā)展。CREDENCE研究[8]共納入4 401例合并CKD的成年T2DM患者，在標準治療基礎(chǔ)上，以1∶1比例隨機接受卡格列凈100 mg/d(n=2202)或安慰劑(n=2199)治療。結(jié)果顯示與安慰劑相比，卡格列凈組降低腎臟復(fù)合硬終點風險達30%，其中終末期腎病風險降低32%；腎臟復(fù)合終點風險降低34%，透析、腎臟移植或腎臟死亡風險降低28%。此外，中間終點結(jié)果還證實，卡格列凈可降低尿白蛋白肌酐比(UACR)31%，延緩eGFR下降每年達2.74 mL·min-1·(1.73 m2)-1。DECLARE-TIMI 58研究也進一步證實了達格列凈的腎臟保護作用，該實驗納入17 000例患者，結(jié)果顯示達格列凈與安慰劑相比顯著降低心力衰竭住院(hHF)或心血管死亡復(fù)合終點達17%，腎臟復(fù)合終點的數(shù)據(jù)顯示達格列凈與安慰劑相比新增或惡化的腎病減少達24%，以及全因死亡事件發(fā)生與安慰劑組相比有所減少[9]。EMPA-REG OUTCOME試驗結(jié)果顯示，恩格列凈使新發(fā)腎病或腎病惡化風險降低39%，使進展至大量蛋白尿的風險降低38%，肌酐翻倍風險降低44%，起始腎臟替代治療風險降低55%[10]。近年來，已有多項研究表明，糖尿病腎病患者在使用SGLT-2抑制劑的早期會出現(xiàn)eGFR短期輕度的下降，但這并不影響SGLT-2抑制劑對遠期腎功能保護作用，對該試驗的后續(xù)分析報告顯示，恩格列凈可顯著減少腎病事件或降低腎病惡化的風險以及腎臟替代的可能性降低，從而突出了恩格列凈對預(yù)防或延緩腎臟疾病進展的益處。Petrykiv等[11]曾對超過4 000例2型糖尿病患者參與的為期24周的11個3期臨床試驗進行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，達格列凈對HbA1c的降低作用隨著腎功能下降而減弱，但它可以使UACR、體重和血壓持續(xù)性降低。這提示達格列凈降低UACR也獨立于降糖作用，并且不依賴eGFR水平。因此認為，eGFR在使用SGLT-2抑制劑初期的反應(yīng)性下降并不會造成持續(xù)的腎臟損傷；相反，在長期使用藥物時，eGFR的水平會逐漸回升并維持穩(wěn)定，腎功能也隨之改善。而SGLT-2抑制劑使用早期引起的一過性腎功能下降的病理生理機制目前還沒有完全明確，對于此仍需要大樣本量的實驗來進行探究。

三、SGLT-2抑制劑腎臟效應(yīng)的分子機制

近年來，國內(nèi)外已有一些有關(guān)SGLT-2抑制劑對腎臟結(jié)構(gòu)與功能的影響的基礎(chǔ)研究，這將使SGLT-2抑制劑的腎臟保護效應(yīng)得到更加全面、詳細的闡明。由于涉及多種分子機制的多因素原因，CKD的全球患病率正在迅速增長，血管炎癥在CKD的病理生理中起著重要作用[12]。在CKD的起始和進展階段，促炎細胞因子的產(chǎn)生和釋放增加，會使CKD患者出現(xiàn)腎損傷，例如蛋白尿、腎小球高濾過(在腎衰竭的早期)、腎血管狹窄和由于腎小球濾過面積減少、濾過屏障功能受損而導(dǎo)致的腎小球濾過率降低，這些都與腎臟血管炎癥有關(guān)[13-14]。炎性介質(zhì)誘導(dǎo)腎組織中產(chǎn)生了白細胞浸潤，并使單核細胞和巨噬細胞聚集到腎臟，增加炎癥反應(yīng)而進一步加劇自由基的產(chǎn)生。因此，腎細胞中的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞凋亡，增強內(nèi)皮細胞通透性，損害腎臟濾過屏障功能，導(dǎo)致微量白蛋白尿和蛋白尿，促進腎小球膜細胞增殖和腎小球膜擴張，并誘導(dǎo)腎血管平滑肌細胞的增殖[13，15]。最近的臨床試驗表明，使用SGLT-2抑制劑治療不僅可以減少心血管事件，而且可以顯著降低腎臟事件的發(fā)生率，包括降低腎小球濾過率，白蛋白尿的進展和腎臟替代療法的應(yīng)用[16]。也就是說腎臟超濾的改善，高糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激增加，炎癥和細胞凋亡可能是SGLT-2抑制劑保護腎臟的機制。已有動物實驗證實SGLT-2抑制劑可減輕腎臟炎癥反應(yīng)，抑制巨噬細胞浸潤，降低細胞因子水平(如轉(zhuǎn)化生長因子β和單核細胞趨化因子1)，從而減少細胞凋亡，且上述效應(yīng)不受血糖和血壓控制水平的影響[17]。

Yukishige等[18]在研究患有2型糖尿病大鼠組(OLETF)與對照組(LETF)誘導(dǎo)其心肌梗死前后SGLT-2抑制劑對心腎綜合征(CRS)影響的機制中提到了卡格列凈作用于腎臟的分子機制。該研究提到OLETF的腎組織中有腎成纖維細胞，腎小球系膜細胞和足細胞以及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NOXs)的上調(diào)和活性氧的產(chǎn)生增加[19-20]，在OLETF中抑制NOX4可以顯著保護腎臟免受結(jié)構(gòu)和功能性腎臟損害[21-22]，同時黃嘌呤氧化酶對糖尿病患者反應(yīng)性氧介導(dǎo)的腎損傷的作用也得到了證實，抑制黃嘌呤氧化酶活性也顯著抑制了糖尿病腎病的腎臟損傷[23-24]。Yukishige等的研究發(fā)現(xiàn)，OLETF中腎表達NOX2和NOX4的水平以及黃嘌呤氧化酶活性明顯低于對照組。卡格列凈治療顯著降低了NOX2和NOX4的水平，但未降低黃嘌呤氧化酶的活性。目前的發(fā)現(xiàn)表明，NOX介導(dǎo)的氧化應(yīng)激在OLETF中的急性腎損傷事件中起主要作用，并且是卡格列凈治療的目標。據(jù)Shimazu[25]報道，SGLT-2抑制劑增加了酮體b-羥基丁酸酯(bOHB)的循環(huán)水平，并且bOHB通過抑制組蛋白脫乙?；?HDACs)來上調(diào)抗氧化分子，該研究發(fā)現(xiàn)只有在誘導(dǎo)心肌梗死(myocardial infarction,MI)前禁食大鼠時，才能檢測到卡格列凈對AKI的保護作用。在接受卡格列凈治療的OLETF中，無論是否禁食，MI之前和之后12 h的血液動力學參數(shù)(包括血壓和心率)均相當。相比之下，MI前禁食的卡格列凈治療的OLETF的血液中bOHB水平要比沒有禁食的經(jīng)卡格列凈治療的OLETF的血液bOHB水平高(0.79～0.06比0.39～0.02 mmol/L)，表明IM前bOHB升高與卡格列凈對腎臟的保護作用顯著相關(guān)。這些結(jié)果表明，卡格列凈治療可增加bOHB，保護腎臟免受腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)途徑下調(diào)的損傷，而bOHB如何減弱NOXs蛋白和隨后的腎損傷的確切機制尚不確定，需要進一步研究。

此外，Panchapakesan等[26]的研究報道了恩格列凈可以通過減少人腎近曲小管上皮細胞HK2中的Toll樣受體4(TLR4)、Ⅳ型膠原、IL-6分泌和NF-κB的表達，從而降低高糖毒性所致的炎癥和纖維化標志物表達。托格列凈可減少近端腎小管上皮細胞高糖誘導(dǎo)的ROS生成，導(dǎo)致單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)mRNA和DNA片段減少。以上機制表明，SGLT-2抑制劑可以預(yù)防與葡萄糖毒性有關(guān)的近端腎小管損傷，也能改善高糖誘導(dǎo)的腎臟氧化應(yīng)激、腎間質(zhì)炎癥和纖維化，對腎臟起到保護作用[27]。2018年鞏雪俐等[28]研究選取40只糖尿病腎臟疾病大鼠，根據(jù)血糖及4 h尿蛋白分層隨機分為模型(Mod)組、格列美脲(Glim)組、吡格列酮(Pio)組和卡格列凈(Can)組以及空白對照(NC)組，各組給藥1次/d，通過觀察腎功能指標和腎臟病理學檢測發(fā)現(xiàn)，在單次給藥降糖實驗和OGTT中，格列美脲和吡格列酮均能降低糖尿病腎臟病大鼠血糖水平，并且卡格列凈能降低糖尿病腎臟疾病大鼠血糖水平和腎臟病理評分，其腎臟保護作用機制可能與下調(diào)TIMP-1、TGF-β和Col-Ⅳ蛋白及mRNA的表達、上調(diào)MMP-9蛋白及mRNA的表達相關(guān)。

綜上所述，SGLT-2抑制劑具有腎臟保護作用，可延緩CKD的進展，接受其治療的2型糖尿病患者，盡管eGFR短期內(nèi)會有一過性下降，但從長期來看，并不影響腎功能。隨著目前CKD發(fā)病率日益增長，其涉及多種分子機制的多因素的原因值得我們關(guān)注。本文總結(jié)了一些CKD病因可能涉及的基礎(chǔ)研究的觀點，也為SGLT2 抑制劑治療CKD提供了研究新思路。那么對于不同基線水平的人群在不同的腎損傷階段應(yīng)用SGLT-2抑制劑的效應(yīng)有何差異，仍需要通過大樣本的臨床和實驗研究來說明。