鄧 勝，彭 玲

（1.湖南省人民醫(yī)院/湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科，長沙 410016；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腎內(nèi)科，長沙 410008）

替加環(huán)素（tigecycline）是對(duì)金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌等革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均具抗菌活性的甘氨酰胺類抗菌藥物，常用于腹腔感染、嚴(yán)重社區(qū)獲得性肺炎和皮膚及軟組織感染［1，2］。替加環(huán)素的常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶水平變化及胰腺炎等［3］，有極少數(shù)個(gè)案報(bào)道替加環(huán)素致低纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）血癥［4，5］，但關(guān)于替加環(huán)素對(duì)重癥感染患者FIB水平的影響及危險(xiǎn)因素分析的文獻(xiàn)報(bào)道尚少，故本文旨在探討替加環(huán)素對(duì)重癥感染患者FIB水平的影響及其危險(xiǎn)因素，以期為臨床治療過程中避免不良反應(yīng)的發(fā)生提供可參考的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年5月～2019年5月湖南省人民醫(yī)院收治的使用替加環(huán)素治療（首劑100mg，維持劑量50mg/12h）的重癥感染患者作為研究對(duì)象。入組條件如下［6］：納入標(biāo)準(zhǔn)：①重癥感染診斷符合膿毒癥sepsis 3.0 指南［7］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) ；②年齡≧ 18 歲 ；③替加環(huán)素使用前的FIB水平在正常范圍內(nèi)（2.0～4.0g/ L）；④整個(gè)用藥過程中，F(xiàn)IB檢測(cè)次數(shù)≧2次。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲；②替加環(huán)素使用前的FIB＜2.0g/ L；③整個(gè)用藥過程中，F(xiàn)IB檢測(cè)次數(shù)＜2次；④替加環(huán)素的使用時(shí)間＜2d。

1.2 儀器與試劑所有研究對(duì)象采集靜脈血2mL，置于1：9枸櫞酸納抗凝管中，3000r/min離心10min，取上清檢測(cè)。檢測(cè)采用雷杜RAC-1800全自動(dòng)凝血分析儀及其配套試劑，F(xiàn)IB參考值為2.0～4.0g/ L。

1.3 方法用自行設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)收集表格統(tǒng)計(jì)研究對(duì)象的臨床資料，內(nèi)容包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分、病原菌、感染部位、替加環(huán)素使用時(shí)間、聯(lián)合用藥、FIB檢測(cè)值等情況。根據(jù)FIB水平將研究對(duì)象分為降低組（FIB＜2.0g/L）和正常組（2.0g/L≦FIB≦4.0g/L），比較兩組患者的臨床資料、治療前后的FIB水平以及分析替加環(huán)素導(dǎo)致FIB水平降低的危險(xiǎn)因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理SPSS 17. 0用于數(shù)據(jù)處理分析。計(jì)量資料使用mean±SD表示，符合正態(tài)分布的資料使用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)使用中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（Q1，Q3）］表示，比較使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，比較使用χ2檢驗(yàn)；危險(xiǎn)因素分析采用二元Logistic回歸分析法。P＜0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床資料統(tǒng)計(jì)分析納入研究的患者共180例，其中男性119例，女性61例，平均年齡61.03±19.13歲。降低組115例，男性73例，女性42例，平均年齡62.82±18.35歲；正常組65例，男性46例，女性19例，平均年齡60.31±20.20歲。降低組患者休克和腹腔感染所占比例高于正常組（P=0.009和0.024）以及替加環(huán)素使用時(shí)間（14.21±6.13 d）長于正常組（8.33±4.69 d）（P=0.019），降低組聯(lián)合用藥種類［中位數(shù)為 3（2，4）］多于正常組［中位數(shù)為 2（1，3）］（P=0.038），年齡、其他基礎(chǔ)疾病、其他感染部位、病原菌、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA評(píng)分等資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 替加環(huán)素使用前后FIB水平比較降低組患者替加環(huán)素用藥時(shí)間為2～22d，出現(xiàn)FIB降低的中位時(shí)間為8（5，11）d，其中有30例患者在替加環(huán)素用藥結(jié)束前恢復(fù)FIB水平，39例患者在替加環(huán)素用藥結(jié)束后1～8d［中位時(shí)間3（2，5）d］FIB水平恢復(fù)正常，46例患者直至出院FIB水平仍未恢復(fù)。降低組用藥前、用藥期間和用藥結(jié)束后的FIB水平為：用藥期間＜用藥結(jié)束后＜用藥前，組間比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

2.3 替加環(huán)素使用后致FIB降低的危險(xiǎn)因素分析二元Logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：重癥感染患者使用替加環(huán)素后出現(xiàn)FIB降低的主要危險(xiǎn)因素為替加環(huán)素用藥時(shí)間＞14d和腹腔感染（P值分別為0.016和0.023），見表3。

3 討論

替加環(huán)素因其叔丁基甘氨?；鶊F(tuán)的空間位阻作用，使其能有效對(duì)抗細(xì)菌的外排泵及核糖體保護(hù)機(jī)制，成為了臨床除變形桿菌和銅綠假單胞菌外的多重耐藥菌的新型高效廣譜抗生素［8］。黃梅娟等［9］綜述了替加環(huán)素所致凝血功能障礙的臨床現(xiàn)狀，認(rèn)為其可能的機(jī)制為影響蛋白質(zhì)合成、肝功能障礙導(dǎo)致FIB合成減少以及免疫紊亂等。Zhang等［10］評(píng)估了替加環(huán)素對(duì)重癥感染患者的凝血參數(shù)，特別是FIB水平的影響，發(fā)現(xiàn)20例使用替加環(huán)素治療的重癥感染患者的FIB水平顯著下降，在停止治療后其水平恢復(fù)正常，且其水平的降低與替加環(huán)素的使用劑量有關(guān)，但與年齡無關(guān)。孫露等［6］分析了住院患者使用替加環(huán)素的后FIB的變化情況及其危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)約半數(shù)患者使用替加環(huán)素后出現(xiàn)FIB水平降低，其相關(guān)危險(xiǎn)因素為年齡、凝血功能異常和用藥時(shí)間。本文研究發(fā)現(xiàn)，180例使用替加環(huán)素治療的重癥感染患者，有115例患者出現(xiàn)FIB水平的降低，其所占比例為63.89%；Logistic回歸分析示：重癥感染患者使用替加環(huán)素后出現(xiàn)FIB降低的主要危險(xiǎn)因素為替加環(huán)素用藥時(shí)間＞14d和腹腔感染，與Zhang等［10］和孫露等［6］在危險(xiǎn)因素方面的研究結(jié)果不具一致性，這表明替加環(huán)素所致FIB水平的降低可能與患者的基礎(chǔ)疾病、本身的機(jī)體功能及醫(yī)院患者病種數(shù)量相關(guān)。

表1 患者臨床資料統(tǒng)計(jì)分析

表2 替加環(huán)素使用前后FIB水平比較

表3 替加環(huán)素使用后致FIB降低的危險(xiǎn)因素分析

薛峰［8］的研究發(fā)現(xiàn)隨著替加環(huán)素的給藥時(shí)間延長，患者平均血漿FIB水平降低越明顯，而在停用替加環(huán)素后，用藥時(shí)間越長的患者的血漿FIB平均恢復(fù)時(shí)間長于用藥時(shí)間較短的患者。Ni等［11］報(bào)道約3.92%的患者在使用替加環(huán)素治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染后出現(xiàn)凝血功能障礙，有基礎(chǔ)肝臟疾病的患者更容易出現(xiàn)低凝持續(xù)進(jìn)展?fàn)顩r，且停藥后可凝血障礙可恢復(fù)正常。本文研究發(fā)現(xiàn)降低組患者出現(xiàn)FIB降低的中位時(shí)間為8（5，11）d，其中有30例患者在替加環(huán)素用藥結(jié)束前恢復(fù)FIB水平，39例患者在替加環(huán)素用藥結(jié)束后1～8天FIB水平恢復(fù)正常，46例患者直至出院FIB水平仍未恢復(fù)，這與薛峰［8］和Ni等［11］的研究結(jié)果基本一致，故在臨床應(yīng)用替加環(huán)素時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血漿FIB水平的變化，以便及時(shí)調(diào)整用藥方案。

目前尚無明確的機(jī)制能夠說明替加環(huán)素導(dǎo)致患者FIB水平的降低，推測(cè)其可能涉及的機(jī)制與FIB合成減少以及維生素K缺乏有關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道［12，13］，替加環(huán)素所致FIB水平降低可能與替加環(huán)素對(duì)腸道菌群的破壞，干擾其正常代謝，造成維生素K的合成障礙，凝血酶原合成減少，進(jìn)而導(dǎo)致抗生素相關(guān)凝血障礙相關(guān)。也有文獻(xiàn)報(bào)道［14，15］，替加環(huán)素所致FIB水平的降低與肝功能異常并無直接關(guān)聯(lián)。本文研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔感染是重癥感染患者使用替加環(huán)素致FIB降低的危險(xiǎn)因素，這與本院收治肝膽疾病所致腹腔感染患者較多有關(guān)，推測(cè)其涉及的機(jī)制可能與替加環(huán)素所致腸道菌群失調(diào)，影響回腸末端維生素K的合成有關(guān)，但具體涉及的分子機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

替加環(huán)素可導(dǎo)致重癥感染患者FIB水平的降低，其主要危險(xiǎn)因素為用藥時(shí)間替加環(huán)素用藥時(shí)間＞14d和腹腔感染，故在臨床應(yīng)用替加環(huán)素過程中，應(yīng)掌握替加環(huán)素的適應(yīng)癥并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)FIB水平的變化，以便采取相應(yīng)的措施避免出現(xiàn)危及生命的狀況。但因本研究涉及的樣本量不夠大，后續(xù)需要進(jìn)一步收集相關(guān)數(shù)據(jù)以盡可能明確危險(xiǎn)因素及進(jìn)行相應(yīng)的分子機(jī)制探討以期為替加環(huán)素致FIB水平的降低提供解決辦法，我們將在接下來的研究中繼續(xù)予以完善。