付瀅舟，姚敦武，劉 黎，劉 妮，伍 奕，廖德華，龔 倩

（1.湖南省腫瘤醫(yī)院，長(zhǎng)沙 410013；2.湖南省第二人民醫(yī)院，長(zhǎng)沙 410013）

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）是指藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞損害或肝臟對(duì)藥物或代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致的疾病。DILI是一種常見的藥品不良反應(yīng)，占藥品不良反應(yīng)的10%～15%［1］。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，DILI已上升為全球死亡原因的第五位［2］。有統(tǒng)計(jì)［3］顯示我國(guó)導(dǎo)致肝損害的藥物中，中藥占首位，抗炎鎮(zhèn)痛藥物排名第六；美國(guó)則以抗炎鎮(zhèn)痛藥特別是對(duì)乙酰氨基酚占首位。腫瘤患者自身免疫力低，營(yíng)養(yǎng)狀況差，且常合并疼痛和感染，抗菌藥物、鎮(zhèn)痛藥物及化療藥物大部分經(jīng)肝臟代謝，聯(lián)合用藥時(shí)藥物對(duì)肝臟的毒性疊加，易導(dǎo)致藥物性肝損傷的發(fā)生。

氨酚雙氫可待因片是由對(duì)乙酰氨基和酒石酸雙氫可待因組成的復(fù)方制劑，2014 年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)出關(guān)注對(duì)乙酰氨基酚致嚴(yán)重肝損傷的黑框警告［4］。現(xiàn)結(jié)合近一年我院因氨酚雙氫可待因片導(dǎo)致藥物性肝損傷的肺癌病例，探討藥物性肝損傷的治療、鎮(zhèn)痛藥物及化療方案的選擇，分享抗腫瘤臨床藥師在治療過(guò)程中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)心得。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集我院2018年8月～2019年8月氨酚雙氫可待因片導(dǎo)致藥物性肝損傷的會(huì)診病例20例，其中男12例，女8例，年齡（50.70±11.86）歲；20例均符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病前有明確的氨酚雙氫可待因藥物使用史；（2）用藥后3～30天內(nèi)肝功能檢查ALT≥5倍正常值上限、或ALP≥2倍正常值上限、或ALT≥3倍正常值上限且TBiL≥2倍正常值上限［5］；（3）排除肝臟轉(zhuǎn)移或肝臟、膽道基礎(chǔ)疾病等其他原因?qū)е碌母喂δ軗p害；（4）無(wú)伴隨用藥或伴隨用藥至發(fā)病時(shí)間不相符。（5）停用氨酚雙氫可待因片后，8天內(nèi)ALT下降≥50%。（6）根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》［5］的DILI因果關(guān)系評(píng)價(jià)的RUCAM量表評(píng)估，均＞8分。

表1 患者基本情況

1.2 臨床表現(xiàn)及類型所有患者服用氨酚雙氫可待因片的劑量為1片，Q6h。服藥后1-4周內(nèi)出現(xiàn)肝功能損害的表現(xiàn)，如惡心、厭油、乏力及肝區(qū)不適、鞏膜皮膚黃染、小便深黃等，生化檢查有轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素異常等表現(xiàn)；停用藥物、積極治療后癥狀緩解。藥物性肝損傷的主要分型有肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。

1.3 治療及轉(zhuǎn)歸DILI的基本治療原則是：及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，并盡量避免再次使用；同時(shí)權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)［6］。美國(guó)FDA［7-8］于2013年制定了藥物臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)DILI的停藥標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用肝損傷藥物：（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或 INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴疲勞及消化道癥狀等逐漸加重，和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）。20例患者均符合停藥標(biāo)準(zhǔn)，且氨酚雙氫可待因片是可替代的治療藥物，因此臨床藥師建議停用該藥物。

藥物型肝損傷推薦選抗炎類（甘草酸制劑）±解毒類（還原型谷胱甘肽）±降酶類±利膽類（熊去氧膽酸）。2004年美國(guó)FDA批準(zhǔn)N-乙酰半胱氨酸用于治療對(duì)乙酰氨基酚引起的固有型藥物性肝損［9］。N-乙酰半胱氨酸主要通過(guò)補(bǔ)充肝臟谷胱甘肽以及降低活性氧導(dǎo)致的氧化損傷發(fā)揮作用。根據(jù)指南［5］，異甘草酸鎂可用于治療ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型DILI；熊去氧膽酸或s-腺苷蛋氨酸可用于治療膽汁淤積型DILI。

經(jīng)護(hù)肝治療后，患者均在1月內(nèi)治愈，并順利進(jìn)行化療，詳見表2。

因此臨床藥師建議14例肝細(xì)胞損傷型的患者選擇異甘草酸鎂100mg，靜滴，Qd聯(lián)用N-乙酰半胱氨酸8g，靜滴，Qd；6例膽汁淤積型患者選擇注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1g，靜注，Qd聯(lián)用N-乙酰半胱氨酸8g，靜滴，Qd。

表2 治療及轉(zhuǎn)歸情況

2 結(jié)果

2.1 氨酚雙氫可待因片導(dǎo)致肝損傷的機(jī)制氨酚雙氫可待因片每片含500mg對(duì)乙酰氨基酚和10mg酒石酸雙氫可待因。對(duì)乙酰氨基酚（APAP）90%～95%經(jīng)肝臟代謝，與葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸結(jié)合排出體外。5%經(jīng)CYP450酶（2E1）氧化為毒性代謝產(chǎn)物N-乙酰苯醌亞胺。當(dāng)大劑量或長(zhǎng)久使用APAP或肝功能受損時(shí)，APAP與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合的通路飽和，大量的APAP轉(zhuǎn)由CYP450酶氧化代謝，從而導(dǎo)致谷胱甘肽儲(chǔ)備耗竭，肝臟N-乙酰苯醌亞胺的能力降低，導(dǎo)致肝損害的發(fā)生［10］。

2.2 止痛藥物的選擇患者停用氨酚雙氫可待因片后，NRS評(píng)分在4～6分之間，根據(jù)成人癌痛的NCCN指南，可選擇阿片類藥物止痛［11］。嗎啡的緩釋劑型在肝功能不全患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用需慎重。這主要基于以下三個(gè)方面的原因：①不良反應(yīng)發(fā)生率的上升；②首次給藥劑量難以控制；③嗎啡會(huì)導(dǎo)致膽道壓力升高［12］。羥考酮在重度肝功能不全患者中，由于血藥濃度變化過(guò)大，也應(yīng)慎重使用［13］。芬太尼在肝功能不全患者中，藥代動(dòng)力學(xué)與正常人相比無(wú)顯著變化［14］；因此在中重度肝功能受損的患者中使用芬太尼透皮貼劑，通常無(wú)需調(diào)整劑量。

本次會(huì)診的20例患者肝功能均為中重度損傷，因此臨床藥師建議給予芬太尼透皮貼劑4.2mg鎮(zhèn)痛，72小時(shí)給藥一次，待肝功能基本恢復(fù)正常后滴定換算為鹽酸羥考酮緩釋片。

2.3 化療方案的選擇10例小細(xì)胞肺癌患者均為廣泛期。NCCN小細(xì)胞肺癌指南（2019年第一版）中對(duì)于廣泛期的患者，推薦的一線化療方案是依托泊苷/伊立替康聯(lián)合順鉑/卡鉑［15］。伊立替康主要在肝內(nèi)由羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN-38，再通過(guò)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UDP-GT）催化，生成無(wú)活性的葡萄糖醛酸式（SN-38G）排出體外。而體內(nèi)膽紅素的結(jié)合反應(yīng)也是經(jīng)過(guò)UDP-GT酶催化完成，因此當(dāng)患者體內(nèi)膽紅素水平較高時(shí)，二者發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使得SN-38的結(jié)合減少，易加劇藥物的毒副作用［16-17］。

10例小細(xì)胞肺癌患者中有4例是膽汁淤積型，經(jīng)護(hù)肝治療后膽紅素仍稍高于正常值，臨床藥師考慮為避免由于膽紅素競(jìng)爭(zhēng)UDP酶加重伊立替康的毒副作用，推薦臨床醫(yī)生選擇相對(duì)更安全的依托泊苷。

《腫瘤藥物相關(guān)性肝損傷防治專家共識(shí)》［18］中提出：標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑可引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積。有文獻(xiàn)報(bào)道順鉑的肝損傷嚴(yán)重程度大于卡鉑［19-20］。基于上述文獻(xiàn)，20例肺癌的患者，臨床藥師均建議醫(yī)生選擇卡鉑。

2.4 藥學(xué)監(jiān)護(hù)由于異甘草酸鎂有假性醛固酮癥，臨床藥師告知醫(yī)師用藥過(guò)程中監(jiān)測(cè)患者血清鉀、鈉濃度；依托泊苷可能出現(xiàn)低血壓、心悸等不良反應(yīng)，告知護(hù)士要緩慢滴注。

臨床藥師從藥物使用的角度出發(fā)，做好患者的用藥教育。告知患者化療后可能出現(xiàn)的惡心嘔吐、脫發(fā)等不良反應(yīng)，提醒患者化療后，免疫系統(tǒng)將會(huì)受到嚴(yán)重抑制，注意保暖防寒，按時(shí)復(fù)查血常規(guī)。同時(shí)告知患者出院后繼續(xù)口服甘草酸二銨膠囊（一次3粒，一天3次）護(hù)肝治療，定期復(fù)查肝功能。

在臨床藥師的監(jiān)護(hù)下，20例患者均順利完成化療，肝功能未再出現(xiàn)異常。

3 討論

20例患者均為服用氨酚雙氫可待因片后導(dǎo)致的藥物性肝損傷，醫(yī)生按照說(shuō)明書給予該藥的劑量為1片，Q6h，而氨酚雙氫可待片每片含500mg對(duì)乙酰氨基酚，因此患者對(duì)乙酰氨基酚的日劑量均達(dá)到了2000mg。由于該藥的肝毒性，2018版《癌癥疼痛診療規(guī)范》［21］將對(duì)乙酰氨基酚的限定日劑量由2000mg修改為1500mg，這也提示了我們臨床藥師要關(guān)注指南的更新，并及時(shí)提醒醫(yī)生。

臨床藥師在這20例肝損傷的患者中，協(xié)助醫(yī)生判斷和停用可疑藥物、選擇合適的護(hù)肝治療方案起到重要作用。患者均為中重度疼痛，臨床藥師針對(duì)患者肝功能受損的情況選擇合適的止痛藥物，待肝功能基本恢復(fù)正常后重新滴定調(diào)整用藥。由于患者出現(xiàn)過(guò)藥物性肝損傷，因此在化療方案的選擇上，臨床藥師給出建議以保證療效和盡可能減輕肝臟毒性。同時(shí)，臨床藥師全程監(jiān)護(hù)患者的不良反應(yīng)，從而促進(jìn)臨床的合理用藥，保障患者的用藥安全。