唐淑慧,侯黎莉,王匯

近幾年，肺癌的發(fā)病率及病死率逐年上升，非小細(xì)胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC)約占所有原發(fā)性肺癌的85%[1-2]，化療是其重要的治療手段。但是近年來部分患者化療難以達(dá)到理想的治療效果，免疫治療的研究成為熱點(diǎn)[3]。據(jù)報(bào)道，晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫治療5年生存率可突破16%[4]，但是免疫治療在治療疾病的同時(shí)，會(huì)引起不同程度的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related Adverse Events，irAEs)，常見irAEs的器官和(或)系統(tǒng)包括皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肺部、神經(jīng)系統(tǒng)及肝臟等[5]，其中皮膚毒性是最常見的不良反應(yīng)之一，且發(fā)生率高，皮疹的發(fā)生率30%～40%，瘙癢的發(fā)生率13%～20%[6-7]。因此，皮膚毒性的早期預(yù)防和護(hù)理十分重要。本研究分析irAEs中皮膚毒性的發(fā)生規(guī)律，擬為臨床非小細(xì)胞肺癌患者癥狀管理提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 采用便利抽樣法，選取2018年12月至2019年12月上海長(zhǎng)海醫(yī)院住院的110例非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)及影像學(xué)確診；②擬行帕博利珠單抗首次免疫治療；③治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖均正常，無嚴(yán)重心、腦等器質(zhì)性損傷；④聽力、理解溝通能力正常；⑤知曉病情并簽署知情同意書，自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①認(rèn)知功能障礙或患精神性疾?。虎诤喜⑵渌l(fā)腫瘤。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪期間死亡、失訪或資料不全；②治療周期中使用化療、中藥等其他治療方法；③有皮膚病史、放射治療史；或隨訪期間使用藥物干預(yù)皮膚毒性?；颊呔鶅H使用帕博利珠單抗單藥方案免疫治療，具體方案帕博利珠單抗200 mg靜脈滴注，靜滴前后無其他輔助治療，每21天為1個(gè)治療周期。符合條件的患者138例，隨訪中，未按期常規(guī)檢查10例，增加放化療、靶向或中藥治療13例，通信失訪5例，最終納入110例。男86例，女24例；年齡34～79(63.74±11.77)歲。組織類型：腺癌16例，鱗癌80例，其他14例。PD-1基因檢測(cè)：≥50% 14例，1%～49% 84例，<1%或未知12例。

1.2方法

1.2.1調(diào)查問卷 ①一般資料調(diào)查表：自行設(shè)計(jì)，調(diào)查內(nèi)容包括性別、年齡、文化程度、過敏史、家族史、吸煙史、婚姻狀況、疾病治療情況、基因檢測(cè)情況、組織類型、疾病分期等。②免疫治療所致皮膚毒性隨訪記錄冊(cè)：依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0版(CTCAE v5.0)制定[8]，用以評(píng)定皮疹及瘙癢分級(jí)。皮疹分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)，無不適；1級(jí)，皮疹<10%的體表面積，伴有或不伴有瘙癢和敏感；2級(jí)，皮疹10%～30%的體表面積，伴有或不伴有瘙癢和敏感，伴心理影響，影響工具性日常生活活動(dòng)(做飯、購(gòu)物、使用電話等)；3級(jí)，皮疹>30%的體表面積，伴有或不伴有瘙癢和敏感，伴心理影響，影響個(gè)人日常生活活動(dòng)(洗澡、穿脫衣、進(jìn)食、如廁、服用藥物等，非臥床不起)，需要口服抗生素治療二重感染；4級(jí)，皮疹布滿全身表面，伴有或不伴有瘙癢和敏感，需要靜脈給予抗生素治療廣泛的多重感染，危及生命；5級(jí)，死亡。瘙癢的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)，無不適；1級(jí)，輕度或局部，需要局部的治療；2級(jí)，集中或廣泛分布，間歇性發(fā)作，瘙癢引起皮膚改變(腫脹、丘疹、脫皮、苔蘚、滲出)，需要口服藥治療，影響工具性日常生活活動(dòng)；3級(jí)，集中或廣泛分布，持續(xù)性發(fā)作，影響個(gè)人日常生活活動(dòng)或睡眠，需要口服激素或免疫抑制劑治療。③治療后自我感受日記：患者每日記錄治療后自我感受，主要記錄免疫治療后皮膚情況動(dòng)態(tài)變化過程。研究者結(jié)合上述記錄描述分析皮膚毒性的發(fā)生規(guī)律，對(duì)皮疹或瘙癢癥狀給予干預(yù)的患者，其癥狀等級(jí)以當(dāng)日評(píng)估所處等級(jí)記錄。

1.2.2資料收集 采用問卷調(diào)查法和追蹤隨訪法。患者入院時(shí)，由研究者對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象簽署知情同意書并發(fā)放一般資料調(diào)查表。免疫治療當(dāng)日告訴患者皮膚毒性的表現(xiàn)，并指導(dǎo)觀察和自我感受日記記錄方法。免疫治療后的1～21 d通過電話、微信或門診隨訪，了解患者皮膚皮疹及瘙癢情況。隨訪結(jié)束后收回患者自我感受日記與隨訪記錄冊(cè)核對(duì)，進(jìn)行數(shù)據(jù)核查與補(bǔ)充。

1.2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述、χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1非小細(xì)胞肺癌患者皮膚毒性的發(fā)生情況 發(fā)生皮疹35例(31.82%),其中1級(jí)23例，2級(jí)11例，3級(jí)1例；瘙癢20例(18.18%),其中1級(jí)14例，2級(jí)6例。不同特征患者皮膚毒性發(fā)生率比較，年齡、文化程度、職業(yè)、家庭月收入、婚姻狀況、吸煙飲酒史、家族腫瘤史、腫瘤類型、基因檢測(cè)值及手術(shù)史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目，見表1。

表1 不同特征患者皮膚毒性發(fā)生率比較 例(%)

2.2患者皮膚毒性的持續(xù)時(shí)間 患者皮疹持續(xù)時(shí)間為7.00(5.00，10.00)d,以5～11 d的發(fā)生例數(shù)增多；瘙癢持續(xù)時(shí)間為8.00(6.25，9.84)d,以3～11 d的發(fā)生例數(shù)增多。

3 討論

3.1非小細(xì)胞肺癌患者免疫治療后皮膚毒性的特點(diǎn) 本研究顯示，首次免疫治療后患者皮疹和瘙癢發(fā)生率分別為31.82%、18.18%。1級(jí)、2級(jí)、3級(jí)皮疹發(fā)生率分別20.91%、10.00%、0.91%；1級(jí)、2級(jí)瘙癢發(fā)生率分別12.73%、5.45%；提示免疫治療后皮膚毒性不容忽視。Motzer等[9]研究表明，使用抗PD-1藥物出現(xiàn)皮疹的發(fā)生率為13%～22%。多數(shù)情況下，皮疹為自限性，僅有不到2%的患者發(fā)展到3級(jí)或更高程度；在接受PD-1/PD-L1單抗治療的患者中有11%～21%的患者出現(xiàn)瘙癢，但極度瘙癢的患者不足1%，皮膚毒性的發(fā)生等級(jí)較低，與本研究結(jié)果一致。但由此產(chǎn)生的患者身體和心理上的社會(huì)不適可能會(huì)導(dǎo)致其抗癌治療的中斷或劑量調(diào)整。進(jìn)一步分析其影響因素顯示，不同性別、過敏史、TNM分期、化療史的免疫治療患者皮疹發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；不同過敏史、TNM分期、化療史的免疫治療患者瘙癢發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)。本研究中58.33%女性患者發(fā)生皮疹，與女性人群護(hù)膚過度清潔、化妝品使用、生活化學(xué)物品(洗衣液、洗潔精等)使用過度導(dǎo)致皮膚屏障結(jié)構(gòu)損傷，皮膚上皮層變薄，彈性纖維減少，血流量降低，角化細(xì)胞增殖緩慢等[10]因素有關(guān)，因而女性皮疹癥狀發(fā)生率高于男性。研究表明，有過敏史的患者更易發(fā)生皮膚相關(guān)癥狀[11]，免疫相關(guān)皮膚毒性發(fā)生率也增高。Ⅱ期以上晚期腫瘤患者各系統(tǒng)受到腫瘤影響，功能低下，因此皮膚毒性風(fēng)險(xiǎn)增加。胡琪等[12]研究表明，發(fā)生皮膚毒性的irAE風(fēng)險(xiǎn)與PD-1/PD-L1單抗治療惡性腫瘤方案的劑量相關(guān)，本研究為避免干擾，選擇劑量相同的首次使用帕博利珠單抗的免疫抑制劑，未對(duì)抑制劑的劑量進(jìn)行進(jìn)一步探討。但本研究顯示有化療史患者皮膚毒性的發(fā)生情況更多，因此在免疫抑制劑多次使用時(shí)或有化療史的患者要注意劑量累積后可能造成皮膚毒性的發(fā)生或加重，需早期預(yù)防和干預(yù)。

3.2非小細(xì)胞肺癌患者免疫治療后皮膚毒性的動(dòng)態(tài)變化 本研究顯示，非小細(xì)胞肺癌患者首次免疫治療后首個(gè)周期內(nèi)，皮疹以1～2級(jí)為主，在5～11 d的發(fā)生例數(shù)增多，持續(xù)時(shí)間7.00(5.00,10.00)d。瘙癢也以1～2級(jí)為主，在3～11 d發(fā)生例數(shù)增多，持續(xù)時(shí)間8.00(6.25,9.84)d。本研究中患者的皮膚毒性損害不嚴(yán)重，可能與研究對(duì)象均為首次使用免疫抑制劑患者，尚未產(chǎn)生累積毒性。但研究表明，皮膚癥狀對(duì)患者的舒適度有不同程度影響[13]。提示醫(yī)護(hù)人員需告知患者皮膚毒性的發(fā)生情況及規(guī)律，消除患者的緊張焦慮情緒，并在免疫治療后的第3～11天加強(qiáng)皮膚觀察，采取及時(shí)有效的預(yù)防和干預(yù)措施，積極防治患者免疫相關(guān)皮膚毒性癥狀，提高患者的治療依從性。

4 小結(jié)

非小細(xì)胞肺癌患者初次免疫治療后，皮膚毒性發(fā)生率及嚴(yán)重程度不高，但仍需積極干預(yù)，尤其重視女性、有過敏史、化療史及腫瘤晚期患者。醫(yī)護(hù)人員需根據(jù)患者皮膚毒性的發(fā)生規(guī)律做好健康教育及出院后隨訪，以提高患者的治療依從性。本研究?jī)H收集首個(gè)治療周期的數(shù)據(jù)，時(shí)間短且樣本量有限，結(jié)果尚需今后擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步證實(shí)。