王志恒，毛佩敏，蔣紅元，范靈玲

1.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200011；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海200011

卵巢癌發(fā)病隱匿，早期診斷困難，其死亡率占據(jù)所有腫瘤死亡率的第五位，在婦科腫瘤中穩(wěn)居第一［1］。超聲是目前卵巢癌最常用的輔助診斷方法。超聲診斷囊腔內(nèi)存在乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤被認(rèn)為存在惡性風(fēng)險(xiǎn)［2］，即使是診斷準(zhǔn)確性優(yōu)于超聲的盆腔核磁共振成像也無法準(zhǔn)確鑒別這種特殊卵巢腫瘤的良惡性。因此臨床醫(yī)師對(duì)這一類卵巢腫瘤往往會(huì)建議患者行腹腔鏡檢查以避免漏診卵巢癌。然而術(shù)后病理學(xué)檢查卻證實(shí)有相當(dāng)一部分患者是卵巢良性腫瘤。此外，卵巢手術(shù)后患者的卵巢功能會(huì)有不同程度的損傷，尤其是雙側(cè)卵巢囊腫剝除術(shù)后的患者［3-5］，而且卵巢囊腫易于復(fù)發(fā)。因此，為了滿足年輕患者的生育需求，對(duì)于超聲提示有乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤患者，如果腫瘤體積小（≤5 cm）且具備隨訪條件，應(yīng)在認(rèn)真評(píng)估其惡性風(fēng)險(xiǎn)的前提下，決定是否可以延遲手術(shù)。已知血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA12-5）和人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）以及在此基礎(chǔ)上計(jì)算所得的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型哥本哈根指數(shù)（Copenhagen index，CPH-I），對(duì)卵巢良惡性腫瘤的鑒別具有較高的敏感性和特異性，但其對(duì)有乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤性質(zhì)的鑒別能力鮮有報(bào)道。因此本研究通過回顧性分析入組的192例術(shù)前超聲提示有乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤的患者資料，評(píng)估CPH-I、CA12-5和HE4對(duì)伴有乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的能力。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

本研究收集了2015年7月—2019年6月復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院術(shù)前超聲提示存在乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤患者的臨床病理學(xué)資料。所有患者均接受了經(jīng)陰道超聲檢查（無性生活患者改為經(jīng)直腸超聲檢查）。術(shù)前30 d內(nèi)使用瑞士Roche診斷公司COBAS e 601電化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定血清CA12-5、HE4值。CPH-I通過下列公式計(jì)算［6］：

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究中連續(xù)變量表示為中位數(shù)四分位數(shù)范圍（interquartile range，IQR）。采用Kruskal-Wallis試驗(yàn)對(duì)3組的CA12-5、HE4和CPH-I進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)。采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。繪制受試者工作特性（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC）（95% CI），評(píng)估CA12-5、HE4和CPH-I對(duì)惡性腫瘤的預(yù)測(cè)價(jià)值。采用MedCalc軟件進(jìn)行ROC曲線分析，并計(jì)算CA12-5、HE4和CPH-I在卵巢良性腫瘤鑒別診斷中的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入192例超聲提示囊腔內(nèi)存在乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤患者（表1）。根據(jù)術(shù)后病理學(xué)診斷結(jié)果，將患者分為卵巢良性腫瘤組（58例，占30.2%）、交界性腫瘤組（71例，占37.0%）和惡性腫瘤組（63例，占32.8%）?；颊呖傮w年齡呈正態(tài)分布。良性組年齡28.8～55.0歲，中位年齡37.5歲；交界組年齡28.0～43.0歲，中位年齡31.0歲，兩組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。惡性組年齡44.0～59.0歲，中位年齡51.0歲，明顯高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。共有58例（30.2%）的患者已絕經(jīng)，其中惡性組絕經(jīng)患者最多，共計(jì)32例（50.8%）。術(shù)后病理學(xué)分型見表2。惡性組均為上皮性卵巢癌，其中透明細(xì)胞癌為惡性組最常見的上皮性卵巢癌類型（20例，占31.7%），其次為高級(jí)別漿液性卵巢癌（18例，占28.6%）。良性組中有一半（29例，占50%）為囊性成熟性畸胎瘤，其次為漿液性囊腺瘤和黏液性囊腺瘤，分別為（12例，占20.7%）。交界組中最多見的是交界性漿液性囊腺瘤（38例，占53.5%）。惡性或交界性腫瘤根據(jù)2018年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期系統(tǒng)進(jìn)行分類。惡性組可分為Ⅰ期61例，Ⅱ期0例，Ⅲ期10例。交界組Ⅰ期44例，Ⅱ期1例，Ⅲ期18例。這兩組患者均無Ⅳ期疾病。所有的患者術(shù)前都檢測(cè)了血清腫瘤標(biāo)志物CA12-5、HE4，并計(jì)算出CPH-I，不同組間的數(shù)值比較見表1，病理學(xué)類型見表2。

表1 患者基本資料Tab.1 The characteristics of the patients

表2 卵巢良性腫瘤、惡性腫瘤和交界性腫瘤的病理分型Tab.2 Pathological types of benignovarian tumors,borderline ovarian tumors and epithelial ovarian cancer

我們使用AUC比較CA1 2-5、HE4和CPH-I鑒別良惡性腫瘤的能力（表3）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CA12-5（AUC=0.869）、HE4（AUC=0.838）、CPH-I（AUC=0.915）對(duì)卵巢良惡性腫瘤均有較好的鑒別能力，3者之間僅CPH-I的鑒別能力優(yōu)于HE4（P＜0.01），其余兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)我們將惡性組和交界組合在一起（惡性組+交界組）與良性組進(jìn)行鑒別時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)CA12-5（AUC=0.830）、HE4（AUC=0.730）、CPH-I（AUC=0.831）均具有良好的鑒別能力。CPH-I和CA12-5的鑒別能力明顯優(yōu)于HE4組（P＜0.001和P＜0.05），CPH-I與CA12-5之間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.0 5）。同樣，CPH-I和CA12-5對(duì)良性組與交界組的鑒別能力也顯著優(yōu)于HE 4。其中，CA1 2-5（AUC=0.638）對(duì)惡性組和交界組的鑒別能力以及HE4（AUC=0.633）對(duì)交界組和良性組的鑒別能力均較弱。對(duì)于惡性組與交界組而言，CPH-I（AUC=0.773）及HE4（AUC=0.758）具有較好的鑒別能力，兩者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于交界組與良性組而言，CPH-I（AUC=0.757）及CA12-5（AUC=0.796）具有較好的鑒別能力，兩者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外研究結(jié)果顯示，腫瘤標(biāo)志物對(duì)交界組與惡性組、交界組與良性組的鑒別能力總體弱于其對(duì)良性組與惡性組、良性組與惡性組+交界組的鑒別能力，其中CA12-5對(duì)惡性組與交界組的鑒別能力弱于HE4。接著，我們將直徑≤5 cm的卵巢囊腫進(jìn)行獨(dú)立分組研究，其結(jié)果與納入所有卵巢腫瘤時(shí)所得到的結(jié)果相似。對(duì)于惡性組與良性組的鑒別，3種標(biāo)志物都顯示了較好的鑒別能力：CA12-5（AUC=0.892）、HE4（AUC=0.814）、CPH-I（AUC=0.924）。對(duì)于惡性組+交界組與良性組，CA 1 2-5（AUC=0.814）和CPH-I（AUC=0.804）具有較好的鑒別能力，兩者之間相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而HE4（AUC=0.616）鑒別能力較弱。在鑒別惡性組與交界組以及交界組與良性組時(shí)，以直徑5 cm獨(dú)立分組后，也存在上述將所有卵巢腫瘤，大小不論均納入的問題。對(duì)于惡性組+交界組與良性組的鑒別，CPH-I和CA12-5具有較好的鑒別能力，兩者之間相比無顯著性差異，而HE4的鑒別能力較弱。

表3 各研究組中CA12-5、HE4和CPH-I的AUC比較Tab.3 Comparison of AUC of CA12-5,HE4 and CPH-I in different groups

最后，我們研究了CPH-I、CA12-5和HE4診斷卵巢良性腫瘤、惡性腫瘤和交界性腫瘤的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值以及陰性預(yù)測(cè)值（表4）。CPH-I鑒別惡性組和良性組的靈敏度（88.89%，95%CI：78.4～95.4），特異度（86.21%，95% CI：74.6～93.9），陽性預(yù)測(cè)值（87.5%，95% CI：78.5～93.1）及陰性預(yù)測(cè)值（87.7%，95% CI：77.9～93.5）均較高，總體優(yōu)于CA12-5及HE4。在對(duì)直徑≤5 cm的卵巢腫瘤進(jìn)行獨(dú)立分組后，CPH-I在區(qū)分惡性組與良性組時(shí)的特異度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值更優(yōu)于總體對(duì)象，值得一提的是，CA12-5在區(qū)分惡性組與良性組時(shí)有較好的特異度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值，優(yōu)于HE4。

3 討 論

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，5年生存率＜30%［7］。由于早期癥狀的缺失，超聲發(fā)現(xiàn)的卵巢腫塊往往成為患者就診的原因。近年來隨著儀器清晰度的提升，越來越多的卵巢小囊腫被發(fā)現(xiàn)，囊腫的內(nèi)部結(jié)構(gòu)也顯示得越來越清晰，但也帶來了很多非必要的卵巢手術(shù)，增加了手術(shù)導(dǎo)致卵巢早衰或不孕［8-11］。血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)是除影像學(xué)外常用的預(yù)測(cè)惡性程度的手段，其異常甚至早于影像學(xué)改變［12］。CA12-5是卵巢癌的經(jīng)典標(biāo)志物，靈敏度最高［12-13］。但由于其在炎性疾病以及子宮內(nèi)膜異位癥等良性疾病甚至月經(jīng)期都可能有改變，導(dǎo)致特異度受到影響［13］。HE4是卵巢腫瘤的新標(biāo)志物，近年來臨床應(yīng)用廣泛，診斷特異性好，但敏感性不足。鑒于CA12-5和HE4各有優(yōu)劣，且HE4值存在隨年齡增長(zhǎng)逐步增高的趨勢(shì)，Karlsen等［6］提出一種結(jié)合了CA12-5、HE4和年齡的卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)的新算法，即CPH-I，并指出CPH-I鑒別卵巢良惡性腫瘤的能力優(yōu)于CA12-5及HE4。

據(jù)此，本研究使用CPH-I、CA12-5和HE4來預(yù)測(cè)伴乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤的惡性風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果顯示，CPH-I對(duì)于有乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤的惡性預(yù)測(cè)能力優(yōu)于CA12-5及HE4，這一結(jié)果與既往大多數(shù)研究結(jié)論相符。但我們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)這類特殊的卵巢腫瘤而言，CA12-5的鑒別能力總體優(yōu)于HE4，HE4僅在鑒別惡性腫瘤與交界性腫瘤時(shí)優(yōu)于CA12-5，這一結(jié)論與既往研究中HE4對(duì)良惡性腫瘤的鑒別能力優(yōu)于CA12-5的結(jié)論相悖。我們分析可能的原因是，當(dāng)以所有的卵巢腫瘤為研究對(duì)象時(shí)，CA12-5在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥、盆腔炎性腫塊等良性疾病中的高表達(dá)限制了其鑒別良惡性腫瘤的能力。而本研究以超聲提示存在囊腔內(nèi)乳頭狀結(jié)節(jié)的卵巢腫瘤為研究對(duì)象，通過特殊影像學(xué)特征的限制，排除了臨床上常見的卵巢子宮內(nèi)膜異位癥和盆腔炎性腫塊，因?yàn)檫@類盆腔腫塊往往不具有乳頭樣結(jié)構(gòu)。因此，CA12-5的特異度得到提升，甚至優(yōu)于HE4。同樣，CA12-5在鑒別卵巢良性腫瘤和卵巢交界性腫瘤方面優(yōu)于CPH-I也可以得到合理的解釋。乳頭狀結(jié)節(jié)的存在排除了CA12-5表達(dá)升高的良性疾病，從而顯著提高了CA12-5鑒別良惡性腫瘤和交界性腫瘤的能力。本研究對(duì)≤5 cm的卵巢腫瘤進(jìn)行獨(dú)立分組后，腫瘤標(biāo)志物對(duì)良惡性腫瘤仍具有良好的鑒別能力。

綜上所述，本研究表明，腫瘤標(biāo)志物能很好地預(yù)測(cè)卵巢腫瘤的惡性風(fēng)險(xiǎn)，CPH-I比CA12-5和HE4具有更好的鑒別能力。