上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院放療科，上海 200011

目前保乳手術(shù)+術(shù)后放療已成為早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式［1-3］。保乳術(shù)后放療靶區(qū)包括患側(cè)全乳及術(shù)后瘤床。全乳放療同步瘤床推量對(duì)比續(xù)貫瘤床推量，可縮短總的放療療程時(shí)間，降低正常組織（尤其是皮膚）的受照射劑量［4-5］，降低治療總費(fèi)用［6］，提高患者治療的依從性［7］。此外，各種調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)也越來越多地應(yīng)用于保乳術(shù)后的放療中，其優(yōu)勢(shì)包括更加均勻的靶區(qū)劑量分布與更低的正常組織受照射劑量［8］，可能有利于提高早期保乳術(shù)后患者遠(yuǎn)期的生活質(zhì)量。本研究旨在通過對(duì)采用3種不同的適形調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）技術(shù)設(shè)計(jì)的早期乳腺癌保乳術(shù)后放療計(jì)劃相關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較，分析3種IMRT技術(shù)適合應(yīng)用的患者人群。

1 資料和方法

1.1 病例選取

隨機(jī)選取上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院黃浦分院放療科2018年度收治的女性早期乳腺癌保乳術(shù)后患者50例，左、右側(cè)乳腺癌各25例。年齡30～79歲，采用美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）PS評(píng)分為0～1分，術(shù)后分期按美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版分期標(biāo)準(zhǔn)分為T1-2N0M0期，其中腋窩淋巴結(jié)的手術(shù)方式包括前哨淋巴結(jié)活檢22例，腋窩淋巴結(jié)清掃28例。

1.2 CT模擬定位

所有患者均借助體位固定裝置Civco P109444-PSR-2C-30臂托（arm support）按治療體位固定，并采用荷蘭飛利浦公司Brilliance 16排大孔徑CT模擬定位機(jī)掃描定位。掃描范圍頭端至舌骨體平面，尾端至上腹部，層厚5 mm連續(xù)掃描，將圖像傳輸?shù)紼clipse 11治療計(jì)劃系統(tǒng)。

1.3 靶區(qū)與正常器官勾畫

放療靶區(qū)依據(jù)國(guó)際輻射學(xué)單位委員會(huì)（International Commission Radiological Units，ICRU）第83號(hào)報(bào)告的定義，包括臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV)及計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）。

全乳CTV按照美國(guó)腫瘤放療組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）乳腺癌放療靶區(qū)勾畫圖譜介紹的范圍進(jìn)行勾畫［9］，瘤床CTV按照術(shù)中留置的鈦夾范圍外擴(kuò)1～2 cm進(jìn)行勾畫，前后界同全乳CTV。PTV是在CTV基礎(chǔ)上向前、后、內(nèi)、外界各外擴(kuò)7 mm，上、下界各外擴(kuò)1 cm，其中前界皮膚內(nèi)收5 mm，后界避開患側(cè)肺。正常器官包括雙側(cè)全肺和心臟，雙側(cè)肺分別勾畫。

1.4 處方劑量、危及器官限量與治療計(jì)劃的設(shè)計(jì)

全乳靶區(qū)處方劑量50 Gy/25次/5周，瘤床靶區(qū)同步推量至60 Gy/25次/5周，要求95%的處方劑量覆蓋100%的PTV。正常器官限量：同側(cè)肺V5＜75%，V20＜30%，V30＜20%；全肺V5＜45%，V15＜30%；心臟：左乳癌V25＜10%，右乳癌V15＜5%；對(duì)側(cè)乳房：D2＜10 Gy，Dmean＜5 Gy［10-11］。所有計(jì)劃均采用6 MV X射線，均需滿足以上劑量要求。

1.4.1 正向IMRT

全乳靶區(qū)采用常規(guī)切線野入射角度為主照射野角度，并在內(nèi)外切線方向設(shè)置2～3個(gè)子野，人工調(diào)整主野及子野的劑量權(quán)重與跳數(shù)（minute，MU）以實(shí)現(xiàn)與靶區(qū)適形的高劑量區(qū)。如靶區(qū)局部劑量不足，考慮再予1～2個(gè)子野進(jìn)行劑量補(bǔ)充。針對(duì)瘤床靶區(qū)增設(shè)2～3個(gè)射野，實(shí)現(xiàn)同步推量。

1.4.2 逆向IMRT

采用常規(guī)切線入射角度設(shè)置7～8個(gè)照射野，劑量率為400 MU/min。根據(jù)靶區(qū)形狀體積選取適當(dāng)?shù)挠?jì)劃中心，以右側(cè)乳腺癌為例：靶區(qū)長(zhǎng)度的中點(diǎn)，腋中線附近，胸骨靠患側(cè)6～8 cm，分別確定X、Y、Z坐標(biāo)，給予40°至60°的射野角度，對(duì)側(cè)射野角度為240°至220°。同時(shí)在射束方向視圖（beam eye view，BEV）下調(diào)整小機(jī)頭角度，使射野的長(zhǎng)軸與肺部輪廓成切線狀態(tài)，增加調(diào)制能力。逆向調(diào)強(qiáng)的計(jì)算過程是給予靶區(qū)要求達(dá)到的處方劑量，過程由計(jì)算機(jī)自動(dòng)計(jì)算，在目標(biāo)函數(shù)中輸入最大照射劑量與最小照射劑量進(jìn)行逆向優(yōu)化。根據(jù)優(yōu)化的計(jì)算結(jié)果換算每個(gè)射野的劑量權(quán)重和MU。

1.4.3 容積-旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)計(jì)劃（volumetric modulated arc therapy，VMAT）

采用雙弧照射技術(shù)，在常規(guī)切野角度的±30°范圍內(nèi)順時(shí)針/逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)照射。最大劑量率600 MU/min。劑量的計(jì)算采用各項(xiàng)異性解析（anisotropic analytical algorithm，AAA）算法，并通過劑量成形結(jié)構(gòu)（dose shaping structure，DSS）技術(shù)對(duì)劑量的冷熱點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化。

1.5 計(jì)劃比較

1.5.1 靶區(qū)劑量統(tǒng)計(jì)

包括全乳與瘤床PTV的劑量適形度（conformity index，CI）與均勻度（homogeneity index，HI）。

其中Vt表示靶區(qū)體積，Vt,ref表示靶區(qū)內(nèi)處方劑量等劑量曲線所包繞的靶區(qū)體積，Vref表示處方劑量等劑量曲線所包繞的全部體積。CI的范圍為0～1，越接近1，表明靶區(qū)劑量CI越好。

其中D2與D98分別表示2%與98%的PTV體積所對(duì)應(yīng)的的照射劑量，即分別代表了靶區(qū)最大與最小劑量。Dp表示處方劑量。HI的范圍為0～1，越接近于0，表明靶區(qū)劑量分布越均勻。

1.5.2 正常器官劑量統(tǒng)計(jì)

同側(cè)肺V5、V20、V30，即受到5、20和30 Gy劑量照射的同側(cè)肺百分體積；心臟的平均劑量（Dmean）與V25（左乳癌）/V15（右乳癌）；對(duì)側(cè)乳腺的D2與Dmean。

1.5.3 單次MU與出束時(shí)間

計(jì)算3種計(jì)劃的單次放療各照射野的MU總和，并記錄每位入組患者3種不同放療計(jì)劃的實(shí)際出束時(shí)間（beam-out time），精確到秒。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

不同計(jì)劃中每項(xiàng)參數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)，列表記錄采用的形式。采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)的劑量參數(shù)

全乳靶區(qū)CI方面，逆向IMRT計(jì)劃最優(yōu)，VMAT計(jì)劃次之，正向IMRT最低，兩兩比較結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；瘤床靶區(qū)CI方面，逆向IMRT與VMAT計(jì)劃相比無顯著差異，但均優(yōu)于正向IMRT計(jì)劃（表1）。

全乳靶區(qū)劑量HI方面，總體比較與兩兩比較結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以逆向IMRT計(jì)劃為最優(yōu)，正向IMRT計(jì)劃次之，VMAT計(jì)劃則最差；瘤床靶區(qū)劑量HI方面，以逆向IMRT計(jì)劃為最優(yōu)，VMAT次之，正向IMRT計(jì)劃最差。

圖1所示為1例典型病例的3種調(diào)強(qiáng)計(jì)劃的靶區(qū)劑量-體積直方圖。全乳與瘤床靶區(qū)的95%處方劑量云圖見圖2～4。

表1 全乳靶區(qū)與瘤床靶區(qū)的CI與HI比較Tab.1 Comparison of CI and HI for whole breast and tumor bed target volumes

圖1 3種計(jì)劃全乳與瘤床PTV的劑量-容積直方圖Fig.1 Comparison of whole breast and tumor bed PTV dose-volume histograms for 3 types of plan

圖2 正向調(diào)強(qiáng)計(jì)劃的全乳（A）與瘤床（B）靶區(qū)劑量云圖Fig.2 Dose colour washout pictures of whole breast (A) and tumor bed (B) PTV for forward-planned IMRT

圖3 逆向調(diào)強(qiáng)計(jì)劃的全乳（A）與瘤床（B）靶區(qū)劑量云圖Fig.3 Dose colour washout pictures of whole breast (A) and tumor bed (B) PTV for reverse-planned IMRT

圖4 VMAT計(jì)劃的全乳（A）與瘤床（B）靶區(qū)劑量云圖Fig.4 Dose color washout pictures of whole breast (A) and tumor bed (B) PTV for VMAT

2.2 正常組織的劑量參數(shù)

2.2.1 同側(cè)肺

低劑量照射體積V5，以逆向IMRT計(jì)劃較低，VMAT計(jì)劃與正向IMRT之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；V20與V30的結(jié)果相似，均以逆向IRMT計(jì)劃最低，VMAT次之，正向IMRT最高（表2）。

2.2.2 心臟

表3比較了心臟劑量參數(shù)，左/右乳癌心臟平均劑量（Dmean）與左乳癌的心臟V25的比較結(jié)果一致，均以逆向IMRT和VMAT計(jì)劃的較低，正向IMRT計(jì)劃較高。

2.2.3 對(duì)側(cè)乳腺

對(duì)側(cè)乳腺平均劑量（Dmean）以逆向IMRT計(jì)劃為最低，VMAT計(jì)劃次之，正向IMRT計(jì)劃最高；對(duì)側(cè)乳腺最大劑量（D2）以VMAT計(jì)劃為最低，逆向IMRT計(jì)劃次之，正向IMRT計(jì)劃最高（表4）。

2.3 單次MU與出束時(shí)間比較

表5比較了單次治療的MU和出束時(shí)間。單次治療的MU以正向IMRT為最低，VMAT計(jì)劃次之，逆向IMRT計(jì)劃最高；單次出束時(shí)間的比較結(jié)果：VMAT計(jì)劃最短，正向IMRT計(jì)劃次之，逆向IMRT計(jì)劃最長(zhǎng)。

表2 同側(cè)肺的劑量學(xué)參數(shù)比較Tab.2 Dosimetric comparison for ipsilateral lung

表3 心臟的劑量學(xué)參數(shù)比較Tab.3 Dosimetric comparison for heart

表4 對(duì)側(cè)乳房的劑量學(xué)參數(shù)比較Tab.4 Dosimetric comparison for contralateral breast

表5 單次MU與出束時(shí)間的比較Tab.5 Comparison of single fraction MU and beam-out time

2.4 乳房體積對(duì)靶區(qū)及正常組織劑量的影響

50例患者以全乳PTV平均值（764.89 mL）為界限分為乳房小體積組與乳房大體積組，每組各25例。

不同乳房體積的正向IMRT/VMAT計(jì)劃全乳與瘤床靶區(qū)的劑量HI、逆向IMRT全乳靶區(qū)的劑量HI差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；正/逆向IMRT的單次MU、逆向IMRT單次出束時(shí)間均因乳房體積增大而增加（表6）。

表6 大/小全乳容積的靶區(qū)與危及器官的劑量學(xué)參數(shù)比較Tab.6 Dosimetric comparison of target volume and organs at risk between large/small breast volume

3 討 論

2000年Evans等［12］報(bào)道了靜態(tài)多野IMRT在乳腺切線照射治療中的應(yīng)用。該研究發(fā)現(xiàn)IMRT能夠提高腫瘤靶區(qū)劑量CI與HI、降低正常組織的受照射劑量，這些劑量學(xué)方面的改變與臨床上實(shí)現(xiàn)提高腫瘤局控率、改善患者生存以及生活質(zhì)量的目標(biāo)密切相關(guān)。隨著放療精確化技術(shù)諸如野中野正向調(diào)強(qiáng)、逆向調(diào)強(qiáng)、容積調(diào)強(qiáng)等逐步應(yīng)用于乳腺癌的治療，相關(guān)治療計(jì)劃的劑量學(xué)特點(diǎn)與療效的研究也在國(guó)內(nèi)外廣泛開展［13-15］。VMAT近兩年也被用于多個(gè)部位腫瘤的研究［16-17］，但在乳腺癌臨床治療中并未得到廣泛運(yùn)用。

保乳術(shù)后輔助放療中，瘤床區(qū)的加量問題一直是研究的熱點(diǎn)。如研究瘤床加量的射線性質(zhì)，用X線加量還是電子線加量；研究瘤床加量的時(shí)間，是全乳放療時(shí)同期加量還是序貫加量。全乳放療瘤床同期加量時(shí)，瘤床分割劑量為2.4 Gy，高于常規(guī)分割劑量2.0 Gy，屬于大分割。細(xì)胞動(dòng)力學(xué)研究顯示，乳腺癌具有高于平均值的潛在倍增時(shí)間，適于大分割照射［18］，且采用大分割照射可獲得較高的放射治療比［19］。歐洲癌癥研究治療中心（European Organzation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）對(duì)瘤床同期加量及非同期加量照射進(jìn)行了臨床對(duì)照研究，結(jié)果顯示，瘤床區(qū)同期加量組相較于非同期加量組20年乳腺內(nèi)復(fù)發(fā)率顯著減低（9%vs13%）［20］。瘤床區(qū)同期加量放療相較于常規(guī)的序貫瘤床加量放療而言，可顯著縮短治療的周期［21］。在劑量分布方面，可以通過治療計(jì)劃系統(tǒng)的優(yōu)化改善瘤床區(qū)劑量分布的均勻性。在放射生物學(xué)方面，該技術(shù)提高了亞臨床病灶區(qū)的單次劑量，具有更高的生物學(xué)效應(yīng)［22］。因此，瘤床區(qū)同期加量放療技術(shù)已逐漸成為保乳術(shù)后放射治療的主流模式。

盡管2018年美國(guó)放射腫瘤學(xué)會(huì)（American Society for Radiation Oncology，ASTRO）更新了全乳大分割治療的共識(shí)，消除了年齡、分期以及是否化療等因素對(duì)大分割放療應(yīng)用的的影響［23］，然而，收費(fèi)和患者的認(rèn)知等因素限制著大分割放療在國(guó)內(nèi)的推廣。

本研究采用全乳常規(guī)分割放療與瘤床同步推量的方案，并用3種調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)設(shè)計(jì)放療計(jì)劃。研究結(jié)果顯示，在全乳/瘤床靶區(qū)的CI與HI以及危及器官的劑量-體積參數(shù)方面，逆向IMRT、VMAT明顯優(yōu)于正向IMRT，其中逆向IMRT在大部分參數(shù)比較中的表現(xiàn)均體現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，該結(jié)果與其他研究結(jié)果相符［24-25］。究其原因，逆向調(diào)強(qiáng)治療計(jì)劃系統(tǒng)中的逆向劑量參數(shù)優(yōu)化功能可謂功不可沒，而正向IMRT計(jì)劃表現(xiàn)相對(duì)較差。本研究結(jié)果顯示，VMAT及正向IMRT計(jì)劃的單次MU與出束時(shí)間方面有優(yōu)勢(shì)，而逆向IMRT則劣勢(shì)較明顯，究其原因，可能與治療過程中加速器持續(xù)出束被多葉光柵（multi-leaf collimator，MLC）動(dòng)態(tài)滑窗屏蔽而造成了較多的無效MU有關(guān)。而VMAT盡管也有部分無效MU，但由于較高的劑量率以及連續(xù)的機(jī)架轉(zhuǎn)動(dòng)與MLC運(yùn)動(dòng)，縮短了單次治療時(shí)間，提高了治療效率。然而，由于照射角度的連續(xù)性，不可避免地增加了正常器官（尤其是心臟及雙肺）低劑量照射容積。

本研究還顯示，全乳靶區(qū)體積較大時(shí)靶區(qū)的HI較差，無論正向/逆向計(jì)劃均無法克服靶區(qū)容積帶來的影響。此外，較大的靶區(qū)體積增加了單次計(jì)劃的總MU及出束時(shí)間，這在3種治療計(jì)劃中均有所體現(xiàn)。因此對(duì)于較大靶區(qū)體積的老年患者，建議采用VMAT治療計(jì)劃以縮短治療時(shí)間并提高患者的治療依從性，而對(duì)于靶區(qū)體積較小且需要更加強(qiáng)調(diào)正常器官劑量限制的年輕患者，可用逆向IMRT來實(shí)現(xiàn)更加符合治療要求的劑量雕刻。

逆向計(jì)劃（包括逆向IMRT與VMAT）無論在靶區(qū)的劑量學(xué)參數(shù)還是在正常組織的限量方面均優(yōu)于正向IMRT。在兩種逆向計(jì)劃的比較方面，除了對(duì)側(cè)乳腺最大照射劑量（D2）以外，逆向IMRT的計(jì)劃參數(shù)均略優(yōu)于VMAT。因此，對(duì)于那些耐受較好、有長(zhǎng)期生存預(yù)期的中、青年放療患者推薦使用逆向IMRT治療，而VMAT因單次MU更少，出束時(shí)間更短，建議老年、乳房體積較大的患者采用。