海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院腫瘤科,上海 200433
中國(guó)食管癌的發(fā)病率及死亡率占全球一半以上,不同于歐美國(guó)家,中國(guó)90%以上食管癌病理學(xué)類型為鱗狀細(xì)胞癌,而歐美國(guó)家50%為腺癌[1-2]。近年來(lái),隨著新藥的發(fā)展,中國(guó)晚期食管癌的治療取得了一些進(jìn)步,但預(yù)后總體較差,長(zhǎng)期生存率較低,其治療仍是個(gè)難題。目前食管癌常用的治療方案是氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑,其療效一般且不良反應(yīng)較大,因此亟待探索更有效的治療方案。白蛋白結(jié)合型紫杉醇和奈達(dá)鉑均為第三代紫杉類和鉑類化療藥,具有高效低毒的臨床特性,新近研究顯示其對(duì)鱗癌更具有優(yōu)勢(shì)[3-4]。據(jù)此,我們回顧性分析海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院2016年2月—2019年2月收治的晚期食管鱗癌31例患者經(jīng)一線白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑方案化療的療效及耐受情況。
收集海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院腫瘤科2016年2月—2019年2月采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑一線治療31例晚期食管鱗癌患者的臨床資料。其中男性23例,女性8例;年齡45~75歲,中位年齡62歲;術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移19例,發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移12例。所有患者均符合以下標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理學(xué)檢查明確為食管鱗狀細(xì)胞癌;② 至少有一處可經(jīng)影像學(xué)評(píng)估測(cè)量的病灶;③既往未進(jìn)行過(guò)化療或距離術(shù)后輔助化療時(shí)間超過(guò)6個(gè)月。④ PS評(píng)分為0~1分;⑤ 預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;⑥ 治療前血常規(guī)及肝腎功能基本正常,無(wú)化療禁忌證。
白蛋白結(jié)合型紫杉醇130 mg/m2,第1、8天,靜脈滴注30 min;奈達(dá)鉑70 mg/m2,第1天,靜脈滴注60 min以上;每21 d為1個(gè)周期。用藥至疾病進(jìn)展或毒性不能耐受,最多治療8個(gè)周期,聯(lián)合治療周期結(jié)束后療效達(dá)穩(wěn)定以上的患者給予替吉奧單藥(40~60 mg,口服,每日2次,第1~14天,每3周重復(fù))維持治療?;熯^(guò)程中予以止吐、保肝等支持治療。每次化療前后復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能,若發(fā)生3/4級(jí)骨髓抑制,立即予以粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocytecolony stimulating factor,G-CSF)等支持治療;若出現(xiàn)4級(jí)不良反應(yīng)則下個(gè)周期用藥劑量減少20%~25%。
所有患者每2個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)檢查,療效評(píng)估采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)1.1標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)??陀^緩解率(objective response rate,ORR)為CR+PR病例占可評(píng)價(jià)病例的百分?jǐn)?shù),CR或PR患者需經(jīng)4周后再證實(shí);疾病控制率(disease control rate,DCR)為CR+PR+SD病例占可評(píng)價(jià)病例的百分?jǐn)?shù)。無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)定義為本方案化療開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)間。按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria,NCI-CTC)5.0評(píng)估不良反應(yīng),常見不良反應(yīng)分為5級(jí)。
采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
31例患者最少用藥周期為2個(gè)周期,最多用藥8個(gè)周期,累計(jì)完成184個(gè)周期,平均每例患者接受化療5.9個(gè)周期。所有患者均可評(píng)價(jià)客觀療效,其中CR為1例(3.2%),PR為20例(64.5%),SD為9例(29.0%),PD為1例(3.2%),ORR為67.7%,DCR為96.8%,中位PFS為9.4個(gè)月(表1)。
本方案主要的不良反應(yīng)包括骨髓抑制、感覺神經(jīng)異常、關(guān)節(jié)/肌肉酸痛、消化道反應(yīng)、肝功能異常及脫發(fā),大部分患者經(jīng)對(duì)癥及支持治療后均能按計(jì)劃完成化療。其中發(fā)生的3級(jí)不良反應(yīng)有中性粒細(xì)胞下降、血小板下降、感覺神經(jīng)病變和關(guān)節(jié)肌肉酸痛;有1例患者因3級(jí)血小板降低和自身意愿將奈達(dá)鉑減量至原劑量的80%;有1例患者在行第4個(gè)周期治療滴注奈達(dá)鉑55 min時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)停用奈達(dá)鉑;無(wú)白細(xì)胞水平降低性發(fā)熱和化療相關(guān)死亡病例。其他不良反應(yīng)如肝功異常、惡心、嘔吐、乏力等,多為1~2級(jí),經(jīng)及時(shí)對(duì)癥治療后癥狀均可緩解(表2)。
表1 患者臨床特征及療效Tab.1 Clinical characteristics and efficacy
表2 白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑治療晚期食管癌的不良反應(yīng)Tab.2 Adverse reaction of albumin-bound paclitaxel plus nedaplatin in advanced ESCC n(%)
晚期食管癌預(yù)后較差,5年生存率小于10%,中位生存期一般只有7~12個(gè)月[2]。目前已有諸多的臨床試驗(yàn)證實(shí),與最佳支持治療相比,化療可明顯延長(zhǎng)晚期食管癌患者的生存期,提高生活質(zhì)量[3]。國(guó)內(nèi)外指南推薦的方案是氟尿嘧啶類藥物/紫杉類藥物聯(lián)合鉑類藥物。然而,對(duì)晚期食管癌患者,其一般情況多數(shù)較差,PS評(píng)分多在1~2分,如何進(jìn)行治療方案的優(yōu)化,提高患者的耐受性并改善其生活質(zhì)量,目前尚缺乏大規(guī)模臨床研究。
白蛋白結(jié)合型紫杉醇是將紫杉醇與白蛋白結(jié)合而成的新型化療藥物,與傳統(tǒng)的溶劑型紫杉醇相比,白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效更高且不良反應(yīng)減輕,并具有良好的可溶性,用藥前無(wú)需給予抗組胺藥,應(yīng)用更加便捷。奈達(dá)鉑(順式二胺乙醇酸鉑)是鉑類藥物衍生物,以與順鉑相同的方式與DNA結(jié)合,抑制DNA復(fù)制,顯示出與順鉑相似的抗腫瘤活性,但其對(duì)腎臟和胃腸道的毒性較小。臨床研究顯示,紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑對(duì)晚期食管癌的ORR為41.7%~43.6%,與基于順鉑的方案相比,基于奈達(dá)鉑的方案具有相當(dāng)?shù)寞熜В珔s有更低的毒性和更好的耐受性[5-6]。
Wang等[7]回顧分析應(yīng)用納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合順鉑(nab-TP組)對(duì)比溶劑型紫杉醇聯(lián)合順鉑(sb-TP組)一線治療晚期食管鱗癌患者的療效和安全性,結(jié)果顯示,nab-TP組對(duì)比sb-TP組的ORR為50%vs30%,DCR為81%vs65%,中位PFS為6.1個(gè)月vs5.0個(gè)月,中位OS為12.5個(gè)月vs10.7個(gè)月。兩組中最常見的不良反應(yīng)包括貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和血小板減少癥。而He等[18]報(bào)告了紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑一線治療晚期食管鱗癌療效和安全性的Ⅱ期研究,該研究結(jié)果顯示,在36例可評(píng)估療效的患者中,有2例(5.1%)CR,16例(41.0%)PR,ORR為46.1%,所有患者的中位PFS和中位OS分別為7.1個(gè)月和12.4個(gè)月,3/4級(jí)毒性包括中性粒細(xì)胞減少癥(15.4%)、惡心(10.3%)、貧血(7.7%)、血小板減少癥(5.1%)、嘔吐(5.1%)和中性粒細(xì)胞減少癥(2.6%)。
本研究結(jié)果顯示,該方案的ORR為67.7%,DCR為96.8%,中位PFS為9.4個(gè)月。進(jìn)一步對(duì)不同亞組患者進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)食管下段、術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、僅一處器官轉(zhuǎn)移及腫瘤生物標(biāo)志物鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag)正常的患者PFS較長(zhǎng)。主要的3/4級(jí)血液學(xué)毒性包括中性粒細(xì)胞減少(3.2%)、血小板減少(3.2%);3/4級(jí)非血液學(xué)毒性主要為感覺神經(jīng)毒性(6.4%)、關(guān)節(jié)肌肉酸痛(6.4%)和脫發(fā)(9.7%);有1例患者輸注奈達(dá)鉑時(shí)出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)停用奈達(dá)鉑;未出現(xiàn)因不良反應(yīng)停止治療及相關(guān)死亡患者。我們的研究結(jié)果顯示,白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑一線治療晚期食管鱗癌的有效率及不良反應(yīng)均優(yōu)于Wang等[9]和He等[10]的研究,這可能與我們研究中患者PS評(píng)分均為0~1分、患者后續(xù)行替吉奧單藥維持治療、白蛋白結(jié)合型紫杉醇采用每周給藥以及奈達(dá)鉑劑量降低有關(guān)。
綜上所述,白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑一線治療晚期食管鱗癌具有較好的療效,且不良反應(yīng)可耐受,安全性較好。本研究樣本量較小,有待通過(guò)進(jìn)一步前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行分析。