李藝慧 李雙

摘 要：潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種與遺傳、環(huán)境、免疫等多種因素相關的慢性非特異性腸道疾病，近年其發(fā)病率在我國及全球范圍內明顯上升。由于其發(fā)病機制尚未完全清楚，臨床表現(xiàn)多樣，病程反復遷延，現(xiàn)有的診斷方法操作較為復雜且有創(chuàng)，嚴峻的形勢對UC的臨床診治提出了極大挑戰(zhàn)。在公認的與UC發(fā)病機制相關的因素中，腸道微生態(tài)尤為受人關注。隨著人體腸道微生物組研究的深入，越來越多的研究證實UC患者腸道菌群發(fā)生了改變，提示腸道菌群在炎性腸病的診斷和治療中具有潛在價值。本文就目前腸道微生態(tài)在UC的臨床應用進行綜述，探討腸道菌群在UC中的治療價值，為UC的有效治療提供新思路。

關鍵詞：潰瘍性結腸炎;腸道微生態(tài);益生菌;炎癥性腸病

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因不明、累及直腸和結腸黏膜以及黏膜下層的，在臨床上以腹痛、腹瀉、黏液膿血便以及里急后重為主要表現(xiàn)的非特異性炎癥性腸病。其臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，難以早期診治且易復發(fā)，同時存在進一步癌變的風險。UC的治療主要是以5-氨基水楊酸為基礎的抗炎治療，在中重度患者還需使用糖皮質激素、免疫抑制劑及新型生物制劑等藥物。盡管這些藥物對UC具有一定療效，但其副作用大、停藥后易復發(fā)、價格昂貴等缺點不容忽略。近年的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)紊亂與腸道疾病、血管疾病及代謝性疾病等多種疾病相關。腸道菌群失調可破壞腸道機械屏障、微生物屏障、免疫屏障以及機體正常代謝，可能是UC發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。

1.UC患者中腸道微生態(tài)的變化

腸道微生態(tài)包括細菌、真菌等微生物，構成了人體最大的微生物群落，包括以專性厭氧菌為主的優(yōu)勢菌群（如雙歧桿菌、消化球菌）、以兼性需氧菌為主的條件致病菌（如大腸桿菌和腸球菌），以及需氧外來菌為主的致病菌（如假單胞菌）[1]。當其組分及數(shù)量失調時，可能會引起某些疾病，如肥胖癥、代謝綜合征、自身免疫性疾病和腸易激綜合征等。腸道菌群失調可能是UC發(fā)生發(fā)展的關鍵事件。越來越多研究表明，與健康的個體相比，活動性UC患者的腸道菌群普遍呈現(xiàn)腸道微生物群的多樣性減少、穩(wěn)定性降低，而且致炎細菌（如腸出血性大腸桿菌和彎曲桿菌）增加、梭狀芽胞桿菌 Va和IV 簇以及雙歧桿菌減少[2]，硬菌、擬桿菌、羅斯氏菌等豐度降低，其中以柔嫩梭菌群為代表的丁酸產生菌豐度顯著下降，而兼性厭氧菌、需氧菌如腸桿菌等豐度升高[3]。研究結果顯示，UC患者也存在腸道真菌組成的異常改變，包括維克氏酵母菌屬、曲霉屬、念珠菌屬有增加趨勢，而外瓶霉屬、鏈格孢屬、翹孢霉屬、青霉屬等有減少趨勢[4]。研究表明腸道菌群可通過腸道菌群種類和數(shù)量的改變[5]、腸道免疫失衡[6-7]以及腸道菌群代謝產物[8]參與UC 的發(fā)生與發(fā)展。

2.利用腸道菌群治療UC

基于腸道菌群在UC發(fā)生發(fā)展中的重要意義，通過直接或間接的方法（口服益生菌制劑、糞菌移植等）對腸道微生物群進行調節(jié)以減輕促炎細菌所致腸道炎癥、增強保護性細菌的營養(yǎng)、屏障作用成為治療UC具有前景的輔助療法。近十幾年來，已有體外實驗、動物實驗及臨床實驗研究證明益生菌療法對UC患者可能是安全有效的。

有證據(jù)表明，已知和潛在的益生菌均表現(xiàn)出菌株特異性的抗炎作用[25]。Mann[26]等發(fā)現(xiàn)UC患者腸道的樹突狀細胞（dendritic cell，DC）激活腸道特異性CD4 T細胞的能力異常增強，從而產生大量白介素-4（interluekin-4，IL-4;為一種Th2細胞因子），而IL-22和γ-干擾素（Interferon-γ，IFN-γ;為Th1細胞因子）分泌減少。而采用益生菌干酪乳桿菌 Shirota治療可部分恢復腸道DC功能，下調TLR-2/4的表達，恢復CD在T細胞上印記歸巢分子和刺激T細胞產生IL-22的能力。Abdelouhab[27]、Toumi[28]等使用硫酸葡聚糖鈉（Dextran Sulfate Sodium，DSS）在小鼠體內誘發(fā)結腸炎后給予益生菌制劑Ultrabiotique?（嗜酸乳桿菌，乳酸雙歧桿菌，植物乳桿菌和短雙歧桿菌）后，改善了結腸炎組小鼠的臨床癥狀和組織學改變，減少其腹膜巨噬細胞產生NO（已有實驗證明[29-31]NO及其毒性衍生物過氧亞硝酸鹽與實驗性IBD的病理生理有關），并增加其腸道粘液的產生。Atkins等 [32] 發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌BR11治療可緩解DSS的影響。同樣Yang等[33]發(fā)現(xiàn)給予乳酸桿菌和雙歧桿菌治療后降低了TLR4和TNF-α的表達。日本一項研究發(fā)現(xiàn)益生菌長雙歧桿菌536（Bifidobacterium longum 536，BB536）能夠改善輕度至中度活動性UC患者的臨床癥狀、UC疾病活動指數(shù)和鏡下表現(xiàn)[34]。在活動性UC兒童中，Miele等[35]研究顯示接受德西蒙制劑（主要包含植物乳桿菌、德氏乳桿菌亞種保加利亞、干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌、短雙歧桿菌等8株的乳酸產生菌）和標準療法治療的兒童中，有90%以上的兒童獲得了緩解，而對照組只有36%的兒童獲得了緩解。2017年的歐洲臨床營養(yǎng)和代謝學會（ESPEN）共識[36]指出與5-ASA相比，大腸桿菌 Nissle 1917和VSL#3在維持輕度至中度UC患者（包括兒童）的緩解方面受益匪淺;可以考慮使用大腸桿菌 Nissle 1917或VSL#3進行益生菌治療輕度至中度UC患者的誘導緩解。

目前尚未出現(xiàn)某種益生菌具有肯定療效的確鑿證據(jù)。益生菌制劑使用的菌株，劑量和持續(xù)時間仍缺乏標準規(guī)范。盡管益生菌乳桿菌和雙歧桿菌引起的感染風險極為罕見[25]，可以提供在某些健康狀況的潛在利益，但其風險和收益仍應該在仔細評估患者情況后，尤其是當病人免疫功能低下或在活動性嚴重IBD伴粘膜破壞的情況下，謹慎考慮使用以免引起菌血癥等嚴重后果。益生菌療法仍需要進一步的臨床研究以闡明對UC 的療效和安全性。

3.結語

UC患者體內腸道菌群的變化已得到證實，這種變化可從多方面與UC發(fā)病相聯(lián)系，但尚無確切證據(jù)證實二者之間有直接聯(lián)系。對于使用益生菌治療，已經(jīng)使用體外和動物模型以及臨床研究證明了其腸道抗炎作用，但其具體作用機制仍未完全明確，適當?shù)膭┝亢椭委煏r間尚無統(tǒng)一標準。對腸道微生物群落的進一步分析和研究有可能為UC的預后提供新的方向。

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作者簡介：李藝慧（1997-），女（漢族），河南開封人，本科生，中南大學湘雅醫(yī)學院。

李雙（1999-），女（漢族），江西萍鄉(xiāng)人，本科生，中南大學湘雅醫(yī)學院。