唐文強(qiáng) 高艷蓉 劉斌

摘 ? ? ?要：報(bào)道了一種2-羥基-3-（3-氧代-1，3-二苯基丙基）萘-1，4-二酮的合成方法。以2-羥基萘醌-1，4-二酮和（E）-查爾酮為原料通過(guò)Michael加成反應(yīng)合成得到標(biāo)題化合物2-羥基-3-（3-氧代-1，3-二苯基丙基）萘-1，4-二酮，采用MS、1H NMR和13C NMR對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行驗(yàn)證，并考察了反應(yīng)條件。n（查爾酮）： n（2-羥基-1，4-萘醌）= 1.1 ： 1;TEA用量為n（TEA）： n（2-羥基-1，4-萘醌）= 0.20 ： 1;以二氯甲烷為溶劑，25 ℃，反應(yīng)45 min為最佳反應(yīng)條件，此時(shí)產(chǎn)物1a收率為92.9 %。對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行拓展，該最佳反應(yīng)工藝條件被用于1-（3-羥基-1，4-二氧代-1，4-二羥基萘-2-基）肼-1，2-二羧酸二異丙酯1b的合成，收率達(dá)到94.4 %。

關(guān) ?鍵 ?詞：萘醌衍生物;3-取代-2-羥基萘醌;Michael加成;合成

中圖分類號(hào)：TQ031.2 ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A ? ? ? 文章編號(hào)： 1671-0460（2020）05-0794-04

Abstract： 2-Hydroxy-3-（3-oxo-1，3-diphenylpropyl）naphthalene-1，4-dione was synthesized by the Michael addition reaction of 2-hydroxynaphthalene-1，4-dione and （E）-chalcone in the presence of triethylamine as catalyst.The structure of the product was confirmed by 1H NMR， 13C NMR and MS. The optimal reaction conditions were investigated， ?and target compound 1a was obtained in the yield of 92.9% when n（chalcone）： n（2-hydroxynaphthalene-1，4-dione）was 1 ： 1.1， n（TEA）： n（2-hydroxynaphthalene-1，4-dione） was 0.20 ： 1， dichloromethane was used as solvent， the reaction temperature was 25 ℃ and the reaction time was 45 min. The synthesis method was used for synthesis of diisopropyl 1-（3-hydroxy-1，4-dioxo-1，4-dihydronaphthalen-2-yl）hydrazine-1，2-dicarboxylate 1b，and the yield reached 94.4 %.

Key words： Naphthaquinone derivatives; 3-substituted 2-hydroxynaphthalene-1，4-dione; Michael addition reaction; Synthesis

萘醌作為一種重要的生物活性結(jié)構(gòu)骨架，廣泛地存在于許多具有生物活性的化合物結(jié)構(gòu)中[1-4]。許多天然存在的萘醌及人工合成萘醌衍生物都是制備具有生物活性天然產(chǎn)物和藥物重要中間體[5-9]。許多含有萘醌的化合物之所以具有生物活性是因?yàn)橛休刘羌芩幮F(tuán)的存在，含有萘醌結(jié)構(gòu)的抗腫瘤藥物如米托蒽醌（Mitoxantrone）、雙氫胺蒽醌（Ametantrone）、阿霉素（Doxorubicin）等在臨床應(yīng)用上發(fā)揮了重要的作用[10-13]：

鑒于萘醌類化合物的所具有的重要潛在生物活性，大量的萘醌類衍生物被合成出來(lái)用于前期藥物的研究[14，15]。因而，合成并開發(fā)具有生物活性的萘醌類衍生物對(duì)于具有潛在生物活性的此類化合物的研發(fā)具有重要的意義。

為了研究萘醌類化合物的生物活性，尤其是3-取代-2-羥基萘醌在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，本研究以2-羥基萘醌-1，4-二酮和查爾酮為原料在三乙胺催化作用下通過(guò)Michael加成反應(yīng)合成得到化合物2-羥基-3-（3-氧代-1，3-二苯基丙基）萘-1，4-二酮（1a），并對(duì)反應(yīng)工藝進(jìn)行研究，確定了化合物1a的最佳反應(yīng)條件，對(duì)于反應(yīng)底物進(jìn)行拓展，該最佳反應(yīng)工藝條件被用于1-（3-羥基-1，4-二氧代-1，4-二羥基萘-2-基）肼-1，2-二羧酸二異丙酯1b的合成。目標(biāo)化合物1a和1b結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR和MS確證。該合成方法為3-取代-2-羥基萘醌衍生物的合成提供了一種可行的途徑（圖1）。

1 ?實(shí)驗(yàn)部分

1.1 ?主要原料與儀器

2-羥基-1，4-萘醌、查爾酮，購(gòu)自阿拉丁;300 ～ 400目柱層析硅膠，購(gòu)自青島海洋化工廠;其他試劑均為市售分析純。

德國(guó)Bruker公司AV400型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)）;美國(guó)Waters公司Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI源）。

1.2 ?合成方法

2-羥基-3-（3-氧代-1，3-二苯基丙基）萘-1，4-二酮（1a）的合成：

在100 mL的三口瓶中加入2-羥基-1，4-萘醌1.74 g（10.0 mmol）、查爾酮2.29 g（11.0 mmol）、二氯甲烷（30 mL），攪拌均勻后，再加入三乙胺202 mg（2.0 mmol），體系瞬間變?yōu)榧t色，磁力攪拌，25 ℃反應(yīng)45 min。反應(yīng)結(jié)束后，除去溶劑，采用硅膠柱分離（V（二氯甲烷）： V（甲醇）= 20 ： 1）得到淡黃色油狀液體3.55 g，收率92.9%。1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ 8.11 ～ 8.06 （m， 1H）， 8.00 ～ 7.96 （m， 3H）， 7.70 （td， J = 7.6， 1.2 Hz， 1H）， 7.64 ～ 7.59 （m， 1H）， 7.56 ～ 7.50 （m， 3H）， 7.43 （t， J = 7.6 Hz， 2H）， 7.30 （t， J = 7.6 Hz， 2H）， 7.20 （t， J = 7.3 Hz， 1H）， 5.17 （dd， J = 9.9， 5.4 Hz， 1H）， 4.43 （dd， J = 18.1， 10.0 Hz， 1H）， 3.72 （dd， J = 18.1， 5.4 Hz， 1H）; 13C NMR （100 MHz， CDCl3） δ 198.40， 184.32， 181.71， 152.62， 141.97， 136.76， 135.02， 133.11， 132.95， 132.88， 129.22， 128.60， 128.37， 128.08， 127.11， 126.80， 126.01， 124.95， 41.66， 36.65。

2 ?結(jié)果與討論

2.1 ?物料比對(duì)產(chǎn)物1a收率的影響

查爾酮和2-羥基-1，4-萘醌之間發(fā)生Michael加成反應(yīng)，反應(yīng)中兩者的物料比對(duì)產(chǎn)物1a的收率具有重要的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。

當(dāng)三乙胺用量為n（TEA） ： n（2-羥基-1，4-萘醌） = 0.2 ： 1，反應(yīng)在二氯甲烷溶劑中，25 ℃（室溫）反應(yīng)45 min時(shí)，當(dāng)物料比n（查爾酮）： n（2-羥基-1，4-萘醌）為1.0 ： 1時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)顯示原料查爾酮有剩余，收率為87.3%，我們選擇提高查爾酮的用量，盡可能使2-羥基-1，4-萘醌反應(yīng)完全，一方面由于查爾酮極性較小，純化時(shí)較容易分離，而2-羥基-1，4-萘醌極性較大，在柱層析時(shí)嚴(yán)重拖尾，不利于純化分離;另一方面是由于查爾酮價(jià)格相對(duì)較低。當(dāng)n（查爾酮）： n（2-羥基-1，4-萘醌） 物料比為1.1 ： 1時(shí)，收率明顯升高到92.9%，繼續(xù)增加查爾酮的量到1.2 ： 1時(shí)，收率沒(méi)有明顯變化。繼續(xù)增加比例，收率略有降低，最終選擇最佳物料配比n（查爾酮） ： n（2-羥基-1，4-萘醌）= 1.1 ： 1。

2.2 ?三乙胺用量對(duì)產(chǎn)物1a收率的影響

在有機(jī)堿三乙胺（TEA）的催化作用下，查爾酮和2-羥基-1，4-萘醌發(fā)生Michael加成反應(yīng)制備2-羥基-3-（3-氧代-1，3-二苯基丙基）萘-1，4-二酮（1a），在確定了最佳物料比n（查爾酮） ： n（2-羥基-1，4-萘醌）= 1.1 ： 1，而固定其他反應(yīng)條件不變時(shí)，研究反應(yīng)中TEA用量對(duì)產(chǎn)物的收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表2。

當(dāng)三乙胺用量為n（TEA）： n（2-羥基-1，4-萘醌）= 0.10 ： 1時(shí)，反應(yīng)仍然能較快進(jìn)行，但反應(yīng)速率較慢，產(chǎn)物1a收率僅為82.6%，提高TEA的比例，收率明顯升高，當(dāng)TEA與2-羥基-1，4-萘醌的摩爾比例提高到為0.20 ： 1時(shí)，收率達(dá)到92.9%，繼續(xù)增加TEA的量，收率沒(méi)有明顯變化。最終，確定TEA用量為n（TEA） ： n（2-羥基-1，4-萘醌） = 0.20 ： 1。

2.3 ?溶劑對(duì)產(chǎn)物1a收率的影響

反應(yīng)溶劑對(duì)反應(yīng)的進(jìn)行具有重要影響，在確定了最佳物料比n（查爾酮）： n（2-羥基-1，4-萘醌） = 1.1 ： 1，TEA用量為n（TEA）： n（2-羥基-1，4-萘醌） = 0.20 ： 1，其他反應(yīng)條件固定不變時(shí)，繼續(xù)研究反應(yīng)溶劑對(duì)產(chǎn)物1a的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，通過(guò)篩選四種反應(yīng)溶劑，發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)在非極性溶劑四氫呋喃（THF）和甲苯（Toluene）中收率均較低，在甲醇（MeOH）中1a收率為84.3%，以二氯甲烷（DCM）為溶劑時(shí)1a收率可達(dá)到92.9%。因此，選擇DCM作為該反應(yīng)的溶劑。

2.4 ?反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物1a收率的影響

在確定了最佳物料比n（查爾酮） ： n（2-羥基-1，4-萘醌）= 1.1 ： 1，TEA用量為n（TEA）： n（2-羥基-1，4-萘醌）= 0.20 ： 1，二氯甲烷為溶劑，反應(yīng)45 min，研究溫度對(duì)1a收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

由表4可見(jiàn)，反應(yīng)在冰浴下（0 ℃）進(jìn)行時(shí)，產(chǎn)物1a收率僅為75.0%，當(dāng)溫度高到室溫（25 ℃）時(shí)，收率從75.0%升高到92.9%，繼續(xù)升高溫度到50 ℃時(shí)，收率出現(xiàn)降低，可能是溫度過(guò)高而導(dǎo)致反應(yīng)中發(fā)生副反應(yīng)。因此，確定25 ℃為最佳的反應(yīng)溫度。

2.5 ?時(shí)間對(duì)產(chǎn)物1a收率的影響

在確定了最佳物料比n（查爾酮） ： n（2-羥基-1，4-萘醌）= 1.1 ： 1，TEA用量為n（TEA）： n（2-羥基-1，4-萘醌）= 0.20 ： 1，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，最佳反應(yīng)溫度為25 ℃后，對(duì)反應(yīng)時(shí)間研究發(fā)現(xiàn)（見(jiàn)表5），當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行15 min時(shí)，收率為53.8%，TLC顯示原料大量剩余，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，收率明顯增加，反應(yīng)45 min，收率為92.9 %，繼續(xù)反應(yīng)至60 min，收率變化不明顯。因此，45 min為最佳的反應(yīng)時(shí)間。

2.6 ?產(chǎn)物1a的核磁結(jié)構(gòu)分析

對(duì)于目標(biāo)化合物的1H NMR分析（圖2），δ 8.11 ～ 8.06（m， 1H）， 8.00 ～ 7.96（m， 3H），7.70（td， J = 7.6， 1.2 Hz， 1H），7.64 ～ 7.59（m， 1H），7.56 ～ 7.50（m， 3H），7.43（t， J = 7.6 Hz， 2H），7.30（t， J = 7.6 Hz， 2H），7.20（t， J = 7.3 Hz， 1H）為芳環(huán)上的氫，δ 5.17（dd， J = 9.9， 5.4 Hz， 1H）為與苯環(huán)連接的次甲基Ph-CH，δ 4.43（dd， J = 18.1， 10.0 Hz， 1H）和3.72（dd， J = 18.1， 5.4 Hz， 1H）為與苯甲酰基直接相連的亞甲基上的質(zhì)子Ph-COCH2-。

產(chǎn)物1a的核磁共振碳譜見(jiàn)圖3。

3 ?反應(yīng)底物拓展

按照化合物1a最佳反應(yīng)條件，以2-羥基-1，4-萘醌和偶氮二甲酸二異丙酯為原料合成得到1-（3-羥基-1，4-二氧代-1，4-二羥基萘-2-基）肼-1，2-二羧酸二異丙酯（圖4），淡黃色油狀液體，收率94.4%。

1H NMR （400 MHz， CDCl3） δ 8.14 （dd， J = 20.0， 6.8 Hz， 2H）， 7.81 ～ 7.69 （m， 2H）， 7.50 （s， 1H）， 5.02 （ddd， J = 23.0， 12.4， 6.2 Hz， 2H）， 1.39 ～ 1.17 （m， 12H）。

圖5為產(chǎn)物1b的核磁共振氫譜。

4 ?結(jié)論

報(bào)道一種2-羥基-3-（3-氧代-1，3-二苯基丙基）萘-1，4-二酮的合成方法。以2-羥基萘醌-1，4-二酮和（E）-查爾酮為原料通過(guò)Michael加成反應(yīng)合成得到化合物2-羥基-3-（3-氧代-1，3-二苯基丙基）萘-1，4-二酮（1a），并對(duì)反應(yīng)工藝進(jìn)行研究，確定了化合物1a的最佳反應(yīng)條件：n（查爾酮）： n（2-羥基-1，4-萘醌）= 1.1 ： 1;TEA用量為n（TEA）： n（2-羥基-1，4-萘醌）= 0.20 ： 1;二氯甲烷為溶劑;25 ℃反應(yīng)45 min，此時(shí)化合物1a收率為92.9%。對(duì)于反應(yīng)底物進(jìn)行拓展，該最佳反應(yīng)工藝條件被用于1-（3-羥基-1，4-二氧代-1，4-二羥基萘-2-基）肼-1，2-二羧酸二異丙酯1b的合成，收率達(dá)到94.4%。目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR和MS確證。

參考文獻(xiàn)：

[1]De Andrade-Neto V F， Goulart M O， da Silva F J ， et al. Antimalarial activity of phenazines from lapachol， β-lapachone and its derivatives against Plasmodium falciparum in vitro and Plasmodium berghei in vivo[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters， 2004， 14（5）：1145-1149.

[2]Tandon V K， Yadav D B， Singh R V， et al. Synthesis and biological evaluation of novel （L）-α-amino acid methyl ester， heteroalkyl， and aryl substituted 1，4-naphthoquinone derivatives as antifungal and antibacterial agents[J]. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters， 2005， 15（23）：5324-5328.

[3]Gomez-Monterrey I， Santelli G， Campiglia P， et al. Synthesis and cytotoxic evaluation of novel spirohydantoin derivatives of the dihydrothieno [2，3-b] naphtho-4，9-dione system[J]. Journal of medicinal chemistry， 2005，48（4）， 1152-1157.

[4]Gl?Nzel M， Ralph Bültmann， Starke K， et al. Structure–activity relationships of novel P2-receptor antagonists structurally related to Reactive Blue 2[J]. European Journal of Medicinal Chemistry， 2005， 40（12）：1262-1276.

[5]Castellano S， Bertamino A， Gomez-Monterrey I， et al. A practical， green， and selective approach toward the synthesis of pharmacologically important quinone-containing heterocyclic systems using alumina-catalyzed Michael addition reaction[J]. Tetrahedron Letters， 2008， 49（4）：583-585.

[6]Zhang G， Wang Y， Zhang W， et al. Organocatalytic Michael addition of naphthoquinone with α，β-unsaturated ketones： primary amine catalyzed asymmetric synthesis of lapachol analogues[J]. European Journal of Organic Chemistry， 2011， 2011（11）：2142-2147.

[7]Wei P， Zhang X， Tu S， et al. New potential inhibitors of DNA topoisomerase. Part II： Design and synthesis of α-lapachone derivatives under microwave irradiation[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters， 2009， 19（3）：828-830.

[8]Hsin L W， Wang H P， Kao P H， et al. Synthesis， DNA binding， and cytotoxicity of 1，4-bis（2-amino-ethylamino）anthraquinone-amino acid conjugates[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry， 2008， 16（2）：1006-1014.

[9]劉紅兵， 崔承彬， 任虹， 等. 天然來(lái)源萘醌及其人工衍生物抗癌劑的研究進(jìn)展[J]. 天然產(chǎn)物研究與開發(fā)， 2005， 17（1）：104-107.

[10]Galetta D S L， Markowitz C. US FDA-Approved Disease-Modifying Treatments for Multiple Sclerosis[J]. CNS Drugs， 2005， 19（3）： 239-252.

[11]Lown J W. Anthracycline and anthraquinone anticancer agents： Current status and recent developments[J]. Pharmacology and Therapeutics， 1993， 60（2）：185-214.

[12]譚琪明， 胡丹. 異鼠李素抗癌活性研究[J]. 當(dāng)代化工， 2016， 45（04）： 687-689.

[13]Yao C， Tian J， Wang H， et al. Loading-free supramolecular organic framework drug delivery systems（sof-DDSs）for doxorubicin：normal plasm and multidrug resistant cancer cell-adaptive delivery and release[J]. Chinese Chemical Letters， 2017， 28（4）：893-899.

[14]Oku H， Kato T， Ishiguro K. Antipruritic effects of 1，4-naphtho- quinones and related compounds.[J]. Biological & Pharmaceutical Bulletin， 2002， 25（1）：137-139.

[15]謝冰芬， 馮公侃， 黃河， 等. 新合成的紫草萘醌類衍生物TEISHNZ的細(xì)胞毒作用和誘導(dǎo)人鼻咽癌細(xì)胞凋亡[J]. 中草藥， 2006， 37（2）：234-238.