王艷萍，華穎，井淼，湯紅衛(wèi)

葡萄糖轉運子-1缺乏綜合征（GLUT1-DS）是一種臨床罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，個別呈常染色體隱性遺傳，其發(fā)病率為1/90 000［1］。已有研究發(fā)現(xiàn)，GLUT1-DS患者存在包括大片段缺失、錯義突變、無義突變、移碼突變及剪切位點突變等上百種突變［2］，多為新發(fā)雜合突變。基因突變可導致葡萄糖轉運子-1（GLUT1）功能障礙，葡萄糖不能有效通過血腦屏障，致腦組織能量供應不足，進而引起一系列神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為藥物難治性癲癇、發(fā)育落后、小頭畸形、運動障礙等。生酮飲食為特效治療方案，早期治療者預后較好。現(xiàn)就我科診斷1 例GLUT1-DS的臨床特征、基因特點及腦脊液葡萄糖特點進行分析，為臨床提供參考。

1 病例報告

患兒 男，5 個月4 d。主因反復抽搐發(fā)作2 個月，于2018年11月5日入住我科?；純?月齡時首發(fā)抽搐，表現(xiàn)為雙眼凝視，口唇青紫，雙上肢強直，持續(xù)時間約數(shù)秒至1 min，每天發(fā)作十余次，3月齡時予左乙拉西坦、奧卡西平口服治療2個月，抽搐控制欠佳，每天仍發(fā)作3次左右?；純簽樽阍马槷a(chǎn)，出生體質量3.7 kg，出生時無窒息、搶救。生后母乳喂養(yǎng)，3月齡時會抬頭，目前不會翻身，運動發(fā)育稍落后同齡兒，體質量、身高增長如同齡兒，營養(yǎng)狀況可。否認癲癇家族史，無家族性遺傳性疾病或傳染病史。入院查體：體溫36.8 ℃，脈搏 118 次/min，呼吸 30 次/min，血壓 80/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。身高65 cm，體質量8.5 kg，神志清，精神可，全身皮膚無皮疹、脫色斑、牛奶咖啡斑，前囟平軟，大小約1.5 cm×1.5 cm，頭圍40.5 cm，淺表淋巴結未觸及腫大，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，咽無充血，雙肺未聞及干濕性啰音。心率118次/min，律齊，未捫及雜音。腹平軟，肝脾肋下未觸及，四肢肌力、肌張力正常。膝反射、腹壁反射存在，雙側克尼格征、布魯津斯基征、巴彬斯基征、奧本漢姆征陰性。輔助檢查：肝腎功能、乳酸、血氨、血糖、同型半胱氨酸未見異常，血尿代謝篩查未發(fā)現(xiàn)有機酸、氨基酸和脂肪酸代謝障礙。入院次日行腰穿腦脊液檢查，常規(guī)正常，腦脊液葡萄糖1.38 mmol/L，血糖5.8 mmol/L，兩者比值0.24（正常參考值0.68～0.78）。頭顱MRI 未見異常；視頻腦電圖（video electroencephalogram，VEEG）：異常兒童腦電圖，背景活動正常，清醒安靜狀態(tài)下各導彌漫性3～5 Hz低-中波幅混合活動，睡眠期少量多灶性尖波、尖慢波發(fā)放，左側前額、顳區(qū)顯著。二代測序基因檢測發(fā)現(xiàn)SLC2A1基因突變，父母均未發(fā)現(xiàn)突變，為新生突變，發(fā)現(xiàn)c.164_165delinsTTCA（Exon3）的雜合核苷酸突變，該突變導致從第55 號絲氨酸（Ser）開始的氨基酸編碼發(fā)生改變，并在改變后的第24個氨基酸終止（p.Ser55AsnfsTer24），為移碼突變，為致病性突變，見圖1。臨床診斷：GLUT1-DS。

Fig.1 Genetic sequencing results of GLUT1-DS in the child and his parents圖1 葡萄糖轉運子-1缺乏綜合征患兒及父母基因測序圖

治療：采用生酮飲食治療，生酮比［脂肪∶（碳水化合物+蛋白質）］為2∶1。生酮飲食同時服用抗癲癇藥物（左乙拉西坦、奧卡西平口服液），沒有其他飲食。治療前血酮為0.2 mmol/L，生酮飲食期間血酮1.5～3.0 mmol/L，血糖2.5～4.0 mmol/L?；純耗褪苄院鸵缽男院?，生酮飲食后癲癇發(fā)作頻率明顯減少，每2～3 d 發(fā)作1 次，生酮飲食4 d 后出院。出院后繼續(xù)生酮飲食，每日監(jiān)測血糖、血酮，服用左乙拉西坦口服液、奧卡西平口服液，均為每次1.5 mL，2 次/d，生酮飲食1 周后癲癇發(fā)作完全緩解，2 周后患兒能翻身，2 個月后（7 月齡）能獨坐，治療3 個月后抗癲癇藥物開始減量，每隔1 月減量0.5 mL。患兒3個月后（8月齡）時會爬，生酮飲食6個月后減?？拱d癇藥物，8 個月后（13 月齡）會獨走，生長發(fā)育如同齡兒。截至2019 年11 月30 日，患兒無抽搐發(fā)作，目前仍給予生酮飲食，生長發(fā)育、智力運動發(fā)育如同齡兒。

2 討論

GLUT1-DS由De Vivo 等［3］于1991年首先報道。2008 年我國確診首例GLUT1-DS 患者，并隨后相繼報告了數(shù)例［4］。GLUT1-DS 致病基因為SLC2A1，位于1p34.2，長35 kb，含10個外顯子，編碼葡萄糖轉運子1。目前在GLUT1-DS患者中已發(fā)現(xiàn)上百種突變，多為新發(fā)雜合突變，本例為SLC2A1基因突變，父母均正常，為新發(fā)突變，發(fā)現(xiàn)c.164_165delinsTTCA 的雜合核苷酸突變，該突變導致從第55號絲氨酸（Ser）開始的氨基酸編碼發(fā)生改變，并在改變后的第24個氨基酸終止（p.Ser55AsnfsTer24），為移碼突變，該突變位點尚鮮見文獻報道。

目前，國內外報道GLUT1-DS 病例數(shù)大于100例，國內外尚缺乏相關流行病學資料，且GLUT1-DS基因突變型與臨床表型是否存在關系尚無明確定論［5］。其主要由于基因突變位點多且分散，新生突變多，但總體認為大片段缺失常?？蓪е聡乐氐呐R床表型，而錯義突變、剪切位點突變臨床表型相對較輕，無義突變、移碼突變臨床表型介于兩者之間［6］。但有研究報道，具有同樣突變的患者，其疾病臨床表型及嚴重程度差異較大，可能有其他修飾基因與蛋白參與了葡萄糖轉運，或存在DNA突變調控元件的調節(jié)作用，影響了疾病表型［7］。

GLUT1-DS 臨床表現(xiàn)多樣，輕重不一。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，分為經(jīng)典型和非經(jīng)典型。其中經(jīng)典型占85%，該型患者起病年齡早，常在嬰兒期起病，90%患兒有癲癇，發(fā)作形式多樣，最常見的發(fā)作類型是全身性強直-陣攣發(fā)作和失神發(fā)作，且多為難治性癲癇，只有少數(shù)患者經(jīng)常規(guī)抗癲癇治療達到完全緩解，部分伴有運動障礙和發(fā)育滯后［8］。非經(jīng)典型占15%，患者起病年齡相對較晚，表現(xiàn)為智力低下或運動障礙，少數(shù)伴有癲癇發(fā)作，但其發(fā)作時間晚，常規(guī)抗癲癇藥物治療有一定療效。Akman 等［9］對 133 例GLUT1-DS 患者進行分析發(fā)現(xiàn)，癲癇是GLUT1-DS的最常見的首發(fā)癥狀（n=81，61%）。Larsen 等［10］在50 例失神癲癇患者中發(fā)現(xiàn)有5 例（10%）檢測到SLC2A1突變。Suls 等［11］在34 例早發(fā)失神性癲癇（4歲前發(fā)?。┗純褐邪l(fā)現(xiàn)4 例存在SLC2A1基因突變，智力部分正常，伴有輕微運動障礙，表現(xiàn)為共濟失調、陣發(fā)性運動誘發(fā)的肌張力不全等；該病患兒出生時頭圍正常，之后頭圍增長減慢而致患兒獲得性小頭畸形。Leen 等［12］報道經(jīng)典型 GLUT1-DS 患者 46例，其中14例發(fā)現(xiàn)小頭畸形；但國內報道6例患兒中僅1 例有小頭畸形［13］。本例頭圍正常，其臨床表現(xiàn)符合經(jīng)典型GLUT1-DS，在2 月齡時起病，智力運動發(fā)育稍落后同齡兒，常規(guī)抗癲癇藥物治療效果欠佳，與文獻報道相符［8］。

早期識別本病可改善預后，目前主要診斷手段依賴于基因檢測、腦脊液葡萄糖測定等。腦脊液葡萄糖與血糖比值降低，乳酸降低或處于正常低限是GLUT1-DS關鍵性生物學標志。本例患兒兩者比值為0.24，符合GLUT1-DS實驗室診斷。

生酮飲食是目前治療GLUT1-DS 最有效的方法，越早治療，該病預后越好。生酮飲食可促進腦組織產(chǎn)生大量酮體，酮體可代替腦組織的葡萄糖供能，使癥狀改善。研究發(fā)現(xiàn)，病程短的患兒，通過生酮飲食治療后發(fā)作緩解，智力發(fā)育能得到明顯改善［14-15］。本例患兒應用生酮飲食1周后癲癇發(fā)作明顯得到有效控制，治療3個月后其生長發(fā)育、智力運動發(fā)育已達正常水平。有研究認為，對部分采用生酮飲食不耐受的GLUT1-DS 患兒采用口服葡萄糖耐量試驗，服用葡萄糖30 min 后患兒抽搐癥狀消失，腦電圖放電改善，療效持續(xù)約3 h，提示盡管患兒葡萄糖轉運功能下降，但隨著血糖增高，轉至腦組織的葡萄糖會相應增多，臨床癥狀改善［16］。但此方法是否長期有效，且高血糖是否會引發(fā)一系列并發(fā)癥等，尚需進一步隨訪研究。